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百度制藥,誰來買單?

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百度制藥,誰來買單?

百圖生科身上的“百度基因”難以抹掉。

文|道總有理

造車新勢力攪動傳統(tǒng)汽車市場,造藥新勢力也在試圖進入醫(yī)藥圈。

前幾日,百圖生科(BioMap)正式啟動了北京中心實驗室,開業(yè)儀式上,這家定位生命科學(xué)的初創(chuàng)公司首次透露出自己的發(fā)展思路,即基于生物計算引擎de novo設(shè)計全新蛋白質(zhì)藥物—“ImmuBot”(譯為免疫機器人),實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的精準重編程,治療上百種免疫相關(guān)疾病。

百圖生科CEO劉維強調(diào),“我們是造藥新勢力,對標的基因泰克”。1976年創(chuàng)辦的基因泰克是新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個傳奇,它率先生產(chǎn)出人胰島素、生長激素,研制出超級重磅藥物赫賽汀,開創(chuàng)了生物科技史上的一個新時代。

作為一個僅僅成立將近兩年的公司,百圖生科的野心頗大,而這份野心很大程度上來自百度和李彥宏。李彥宏對生命科學(xué)領(lǐng)域的興趣早已表露,百圖生科可以說是他跨界醫(yī)藥健康的一顆重要棋子,更是百度AI技術(shù)落地的一個關(guān)鍵場景。

但是,百度賣藥,不少人多多少少“心存芥蒂”。

百圖生科也不想被“連累”

早在2020年,就有報道透露,稱百度正在與投資者進行談判,計劃在3年內(nèi)為一家生物科技初創(chuàng)公司籌資至多20億美元,這家公司就是現(xiàn)在的百圖生科。

 

但與巨頭大張旗鼓孵化新項目或新公司,為其造勢不同,百圖生科一直盡量與百度“劃清界限”。

我們看到,李彥宏并沒有以百度的名義投資百圖生科,而是用個人資金投資。根據(jù)企查查的信息顯示,百圖生科的兩大最終受益人是李彥宏和劉維,前者最終受益股份為40.8043%,后者為46.0317%。而此前,百度的風險投資投資多家AI藥物設(shè)計公司、做生物傳感器的公司,以及其他多種前沿生物技術(shù),基本上都是公司直接入股。

另外,百圖生科獨立于百度及百度系之外,劉維曾多次在公開場合強調(diào),百圖生科是一家創(chuàng)新藥企,而非互聯(lián)網(wǎng)公司,他不想百圖生科被貼上“百度系”的標簽。

一個初創(chuàng)公司被貼上“阿里系”、“騰訊系”等類似標簽,通常會獲得更高的關(guān)注度或預(yù)示自己站好隊了,百圖生科卻恰恰相反,從一開始就試圖避免與百度有太多的交集。究其原因,受百度醫(yī)療廣告的影響,百度做醫(yī)療似乎被認為天生背負“原罪”,不為大眾所接受。

尤其是2016年的魏則西事件,極大摧毀了百度的品牌形象和信任感。

時至今日,在醫(yī)療健康賽道上,百度仍然難以重塑自己的信譽,使之變成一個用戶可信賴的搜索產(chǎn)品和內(nèi)容產(chǎn)品。以百度健康為例,從2020年建立以來,關(guān)于百度健康付費問診無回復(fù)還不退款、醫(yī)生冒名注冊、職稱不實的投訴和報道不在少數(shù),從黑貓投訴平臺上,可以看出一二。

雖然百度也嘗試了各種大刀闊斧的改進,但結(jié)果卻不盡如人意。

這也許正是為什么百圖生科不想被貼上“百度系”標簽的原因,但即使李彥宏是以個人投資者的身份掌控百圖生科,百圖生科身上的“百度基因”也難以抹掉。

從人員來看,CEO劉維從2017年起就一直擔任百度副總裁、百度風投CEO,而他所率領(lǐng)的團隊不少都是原來百度的主任架構(gòu)師;從融資來看,百圖生科的上億美元A輪融資,由GGV資本領(lǐng)投,百度、君聯(lián)資本、藍馳創(chuàng)投、真知資本、襄禾資本跟投,其中領(lǐng)投方GGV資本本身就是百度的早期投資人,與李彥宏交情頗深。

當然,更關(guān)鍵的是,如果沒有百度的AI技術(shù)支持,百圖生科估計也只是副“空架子”。

不比互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療,制藥所消耗的資本和時間遠超出我們想象,復(fù)雜難度也與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療難以相提并論,一個疑問在于,百度或者說李彥宏有如此耐心嗎?百度以前為過度商業(yè)化所累,現(xiàn)在真的能摒棄這一積弊嗎?

藥企巨頭不買單?

當前,AI制藥領(lǐng)域可以說是相當熱鬧。

根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示,2020年全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)共發(fā)生2199起融資事件,融資總額創(chuàng)新歷史新高,達749億美元(約5169.3億人民幣),同比增長約41%,其中,具有高研發(fā)難度的生物醫(yī)藥以369億美元成為細分領(lǐng)域之首。在我國,智研咨詢數(shù)據(jù)表示,2021年我國AI制藥融資規(guī)模達12.36億美元,同比增長163.54%。

為什么AI制藥突然變得火熱?這要追溯到2020年年底,谷歌母公司Alphabet旗下人工智能公司DeepMind對外公開,生物學(xué)界50年來的重大難題—蛋白質(zhì)折疊預(yù)測,已被成功攻克,而攻克這一難題的正是其2018年推出的AI系統(tǒng)—AlphaFold。

AlphaFold的成果,對外證實了AI技術(shù)在生命醫(yī)藥行業(yè)的價值,更為長期困于研發(fā)難度和成本逐漸增高的醫(yī)藥企業(yè)提供了新的解決方案。因此,AI制藥備受追捧,熱度傳導(dǎo)至國內(nèi)。

但當資本涌入AI制藥后,他們也意識到一個問題,AI制藥企業(yè)要從科學(xué)到成果轉(zhuǎn)化,推動藥物進入臨床流程,難之又難,而且投資大、風險也大,投入的越多,并不能保證藥物研發(fā)必然成功。那問題來了,在藥物尚未研發(fā)成功、進入市場之前,這些AI制藥企業(yè)如何商業(yè)化?

在AI制藥企業(yè)中,我們看到,一類是靠服務(wù)賺錢,AI制藥企業(yè)可以作為服務(wù)平臺,為藥企提供軟件使用或解決方案服務(wù),也就是CRO的角色,致力于外包服務(wù);以Schrodinger為例,其幫助藥企在早期篩選藥物,獲得相應(yīng)的報酬。另一個類則是深入到原創(chuàng)藥物的設(shè)計、研發(fā)、臨床試驗等環(huán)節(jié),通過授權(quán)等形式獲得收益。

百圖生科想做的是后一種,做更創(chuàng)新的藥物設(shè)計假設(shè),用更創(chuàng)新的生物技術(shù)來實現(xiàn)這個目標驅(qū)動這個假設(shè)的成立。據(jù)介紹,百圖生科正在構(gòu)建一個大型的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合,包括10余類自主靶點挖掘項目、30余個構(gòu)件研發(fā)項目、10余個自主和合作藥物研發(fā)項目。

而不管前者還是后者,買單的通常都是藥企巨頭,可事實上當前大部分藥企對AI制藥似乎仍處于觀望狀態(tài),尤其是在國內(nèi),國內(nèi)AI制藥公司與全球藥企巨頭的聯(lián)系和合作少之又少。

這對AI制藥企業(yè)來講可以說是致命的。直觀來看,AI制藥企業(yè)如果遲遲到不得藥企巨頭的合作訂單,僅靠融資是難以支撐下去的,像百圖生科,即使有李彥宏和百度的“站臺”,目前也僅僅完成上億美元A輪融資,離李彥宏兩年前籌資20億美元的目標還很遠。

再者,沒有藥企巨頭的配合,所謂利用AI技術(shù)推動藥物研發(fā)效率提高很大程度上就是一句空話。因為AI制藥的原理是通過大量的數(shù)據(jù)進行模型訓(xùn)練,想要結(jié)果更準確,數(shù)據(jù)量越充足越好。初出茅廬的AI制藥企業(yè),是沒有如此龐大的數(shù)據(jù)積累的,藥企、醫(yī)院、實驗室才有。

縱觀我國的AI制藥企業(yè),除了晶泰科技參與了包括輝瑞新冠口服藥Paxlovid等關(guān)鍵創(chuàng)新藥的研發(fā),其他公司還未受到國際藥企們的青睞。

百度的“野心”,藥企的“憂心”

不止百度,其實很多互聯(lián)網(wǎng)巨頭都對AI制藥或者這背后的生命科技抱有極大的興趣。比如騰訊,騰訊多次投資晶泰科技,并于2020年推出了騰訊AI Lab云深智藥;再比如復(fù)星醫(yī)藥,與英矽智能達成合作協(xié)議,共同推進多個靶點的AI藥物研發(fā)。

而且放大到生命科技領(lǐng)域,可以發(fā)現(xiàn),互聯(lián)網(wǎng)大佬們對其尤其熱衷,張一鳴、黃崢、李彥宏、王小川、陳天橋…名單上的名字越來越多。

單就AI制藥來講,百度比其他巨頭表現(xiàn)出更大的野心。一般來講,AI制藥企業(yè)囿于這個行業(yè)著名的“雙十定律”—一款新藥從立項到獲批上市平均需要十年的研發(fā)周期和十億美金以上的投入,大多數(shù)選擇只做CRO。而且CRO更適合“跨界”的玩家,他們想要的是通過進入醫(yī)藥行業(yè),打響自身AI技術(shù)招牌。

但李彥宏“不愿意做CRO”,他想要幫助國內(nèi)的藥物研發(fā)公司實現(xiàn)彎道超車,做出真正的“First in class”藥物,以此改變我國藥物研發(fā)的落后現(xiàn)狀。

不可置否,這對我國的醫(yī)藥行業(yè)無疑是一種助力,一旦AI制藥有了成果,就可以打通一條新藥研發(fā)的新途徑。但是,恰恰因為百圖生科透露出的這種野心,反而可能導(dǎo)致國內(nèi)外藥企對其抱有一定的“敵意”,不利于達成共贏。因為本身AI制藥企業(yè)和傳統(tǒng)大藥企的關(guān)系很微妙,既可以合作但也存在競爭。

這也是為什么大部分AI制藥企業(yè)選擇只做CRO的原因之一。如今,AI制藥企業(yè)與藥企的業(yè)務(wù)界線逐漸模糊,雙方都可以進入對方的“后花園”,這讓很多藥企萌生了危機感,因此,只出售技術(shù)服務(wù)的企業(yè)可能更容易獲得藥企的信任。

比如Schrodinger,Schrodinger的收入主要分為兩部分:軟件產(chǎn)品以及CRO,雖然軟件產(chǎn)品服務(wù)收入現(xiàn)在占大頭,可CRO業(yè)務(wù)在高速增長中。2018年全年Schrodinger的藥物研發(fā)(CRO)收入僅為675萬美元,今年上半年該部分收入已達到2404萬美元,這得益于Schrodinger合作的藥企越來越多。

百圖生科想走的路是藥物研發(fā),研發(fā)之后,當進入臨床申報階段時,再將藥物授權(quán)給其他企業(yè),但百圖生科去年投資了一家新型生物醫(yī)藥公司AIxplorerBio索智生物,圍繞AI藥物研發(fā)平臺共建和藥物管線開發(fā)進行合作。如果能自研管線,未來絕對有成為藥企的潛力。

相比提供技術(shù)服務(wù)的CRO,百圖生科的路線無疑比較激進,一旦無法和藥企巨頭達成合作,獲取數(shù)據(jù)就會變得相當困難,阻礙藥物研發(fā)。

誠如劉維所說,“在計算領(lǐng)域,我國正越來越與世界主流接軌,但在生物領(lǐng)域,我國還處于正在追趕乃至齊頭并進的周期”。醫(yī)藥研發(fā)不是一朝一夕能實現(xiàn)的,百圖生科選擇了一條最困難的道路,希望其能堅定地走下去,不被商業(yè)化困擾。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。

百度

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百度制藥,誰來買單?

百圖生科身上的“百度基因”難以抹掉。

文|道總有理

造車新勢力攪動傳統(tǒng)汽車市場,造藥新勢力也在試圖進入醫(yī)藥圈。

前幾日,百圖生科(BioMap)正式啟動了北京中心實驗室,開業(yè)儀式上,這家定位生命科學(xué)的初創(chuàng)公司首次透露出自己的發(fā)展思路,即基于生物計算引擎de novo設(shè)計全新蛋白質(zhì)藥物—“ImmuBot”(譯為免疫機器人),實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的精準重編程,治療上百種免疫相關(guān)疾病。

百圖生科CEO劉維強調(diào),“我們是造藥新勢力,對標的基因泰克”。1976年創(chuàng)辦的基因泰克是新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個傳奇,它率先生產(chǎn)出人胰島素、生長激素,研制出超級重磅藥物赫賽汀,開創(chuàng)了生物科技史上的一個新時代。

作為一個僅僅成立將近兩年的公司,百圖生科的野心頗大,而這份野心很大程度上來自百度和李彥宏。李彥宏對生命科學(xué)領(lǐng)域的興趣早已表露,百圖生科可以說是他跨界醫(yī)藥健康的一顆重要棋子,更是百度AI技術(shù)落地的一個關(guān)鍵場景。

但是,百度賣藥,不少人多多少少“心存芥蒂”。

百圖生科也不想被“連累”

早在2020年,就有報道透露,稱百度正在與投資者進行談判,計劃在3年內(nèi)為一家生物科技初創(chuàng)公司籌資至多20億美元,這家公司就是現(xiàn)在的百圖生科。

 

但與巨頭大張旗鼓孵化新項目或新公司,為其造勢不同,百圖生科一直盡量與百度“劃清界限”。

我們看到,李彥宏并沒有以百度的名義投資百圖生科,而是用個人資金投資。根據(jù)企查查的信息顯示,百圖生科的兩大最終受益人是李彥宏和劉維,前者最終受益股份為40.8043%,后者為46.0317%。而此前,百度的風險投資投資多家AI藥物設(shè)計公司、做生物傳感器的公司,以及其他多種前沿生物技術(shù),基本上都是公司直接入股。

另外,百圖生科獨立于百度及百度系之外,劉維曾多次在公開場合強調(diào),百圖生科是一家創(chuàng)新藥企,而非互聯(lián)網(wǎng)公司,他不想百圖生科被貼上“百度系”的標簽。

一個初創(chuàng)公司被貼上“阿里系”、“騰訊系”等類似標簽,通常會獲得更高的關(guān)注度或預(yù)示自己站好隊了,百圖生科卻恰恰相反,從一開始就試圖避免與百度有太多的交集。究其原因,受百度醫(yī)療廣告的影響,百度做醫(yī)療似乎被認為天生背負“原罪”,不為大眾所接受。

尤其是2016年的魏則西事件,極大摧毀了百度的品牌形象和信任感。

時至今日,在醫(yī)療健康賽道上,百度仍然難以重塑自己的信譽,使之變成一個用戶可信賴的搜索產(chǎn)品和內(nèi)容產(chǎn)品。以百度健康為例,從2020年建立以來,關(guān)于百度健康付費問診無回復(fù)還不退款、醫(yī)生冒名注冊、職稱不實的投訴和報道不在少數(shù),從黑貓投訴平臺上,可以看出一二。

雖然百度也嘗試了各種大刀闊斧的改進,但結(jié)果卻不盡如人意。

這也許正是為什么百圖生科不想被貼上“百度系”標簽的原因,但即使李彥宏是以個人投資者的身份掌控百圖生科,百圖生科身上的“百度基因”也難以抹掉。

從人員來看,CEO劉維從2017年起就一直擔任百度副總裁、百度風投CEO,而他所率領(lǐng)的團隊不少都是原來百度的主任架構(gòu)師;從融資來看,百圖生科的上億美元A輪融資,由GGV資本領(lǐng)投,百度、君聯(lián)資本、藍馳創(chuàng)投、真知資本、襄禾資本跟投,其中領(lǐng)投方GGV資本本身就是百度的早期投資人,與李彥宏交情頗深。

當然,更關(guān)鍵的是,如果沒有百度的AI技術(shù)支持,百圖生科估計也只是副“空架子”。

不比互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療,制藥所消耗的資本和時間遠超出我們想象,復(fù)雜難度也與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療難以相提并論,一個疑問在于,百度或者說李彥宏有如此耐心嗎?百度以前為過度商業(yè)化所累,現(xiàn)在真的能摒棄這一積弊嗎?

藥企巨頭不買單?

當前,AI制藥領(lǐng)域可以說是相當熱鬧。

根據(jù)動脈橙數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示,2020年全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)共發(fā)生2199起融資事件,融資總額創(chuàng)新歷史新高,達749億美元(約5169.3億人民幣),同比增長約41%,其中,具有高研發(fā)難度的生物醫(yī)藥以369億美元成為細分領(lǐng)域之首。在我國,智研咨詢數(shù)據(jù)表示,2021年我國AI制藥融資規(guī)模達12.36億美元,同比增長163.54%。

為什么AI制藥突然變得火熱?這要追溯到2020年年底,谷歌母公司Alphabet旗下人工智能公司DeepMind對外公開,生物學(xué)界50年來的重大難題—蛋白質(zhì)折疊預(yù)測,已被成功攻克,而攻克這一難題的正是其2018年推出的AI系統(tǒng)—AlphaFold。

AlphaFold的成果,對外證實了AI技術(shù)在生命醫(yī)藥行業(yè)的價值,更為長期困于研發(fā)難度和成本逐漸增高的醫(yī)藥企業(yè)提供了新的解決方案。因此,AI制藥備受追捧,熱度傳導(dǎo)至國內(nèi)。

但當資本涌入AI制藥后,他們也意識到一個問題,AI制藥企業(yè)要從科學(xué)到成果轉(zhuǎn)化,推動藥物進入臨床流程,難之又難,而且投資大、風險也大,投入的越多,并不能保證藥物研發(fā)必然成功。那問題來了,在藥物尚未研發(fā)成功、進入市場之前,這些AI制藥企業(yè)如何商業(yè)化?

在AI制藥企業(yè)中,我們看到,一類是靠服務(wù)賺錢,AI制藥企業(yè)可以作為服務(wù)平臺,為藥企提供軟件使用或解決方案服務(wù),也就是CRO的角色,致力于外包服務(wù);以Schrodinger為例,其幫助藥企在早期篩選藥物,獲得相應(yīng)的報酬。另一個類則是深入到原創(chuàng)藥物的設(shè)計、研發(fā)、臨床試驗等環(huán)節(jié),通過授權(quán)等形式獲得收益。

百圖生科想做的是后一種,做更創(chuàng)新的藥物設(shè)計假設(shè),用更創(chuàng)新的生物技術(shù)來實現(xiàn)這個目標驅(qū)動這個假設(shè)的成立。據(jù)介紹,百圖生科正在構(gòu)建一個大型的創(chuàng)新藥物資產(chǎn)組合,包括10余類自主靶點挖掘項目、30余個構(gòu)件研發(fā)項目、10余個自主和合作藥物研發(fā)項目。

而不管前者還是后者,買單的通常都是藥企巨頭,可事實上當前大部分藥企對AI制藥似乎仍處于觀望狀態(tài),尤其是在國內(nèi),國內(nèi)AI制藥公司與全球藥企巨頭的聯(lián)系和合作少之又少。

這對AI制藥企業(yè)來講可以說是致命的。直觀來看,AI制藥企業(yè)如果遲遲到不得藥企巨頭的合作訂單,僅靠融資是難以支撐下去的,像百圖生科,即使有李彥宏和百度的“站臺”,目前也僅僅完成上億美元A輪融資,離李彥宏兩年前籌資20億美元的目標還很遠。

再者,沒有藥企巨頭的配合,所謂利用AI技術(shù)推動藥物研發(fā)效率提高很大程度上就是一句空話。因為AI制藥的原理是通過大量的數(shù)據(jù)進行模型訓(xùn)練,想要結(jié)果更準確,數(shù)據(jù)量越充足越好。初出茅廬的AI制藥企業(yè),是沒有如此龐大的數(shù)據(jù)積累的,藥企、醫(yī)院、實驗室才有。

縱觀我國的AI制藥企業(yè),除了晶泰科技參與了包括輝瑞新冠口服藥Paxlovid等關(guān)鍵創(chuàng)新藥的研發(fā),其他公司還未受到國際藥企們的青睞。

百度的“野心”,藥企的“憂心”

不止百度,其實很多互聯(lián)網(wǎng)巨頭都對AI制藥或者這背后的生命科技抱有極大的興趣。比如騰訊,騰訊多次投資晶泰科技,并于2020年推出了騰訊AI Lab云深智藥;再比如復(fù)星醫(yī)藥,與英矽智能達成合作協(xié)議,共同推進多個靶點的AI藥物研發(fā)。

而且放大到生命科技領(lǐng)域,可以發(fā)現(xiàn),互聯(lián)網(wǎng)大佬們對其尤其熱衷,張一鳴、黃崢、李彥宏、王小川、陳天橋…名單上的名字越來越多。

單就AI制藥來講,百度比其他巨頭表現(xiàn)出更大的野心。一般來講,AI制藥企業(yè)囿于這個行業(yè)著名的“雙十定律”—一款新藥從立項到獲批上市平均需要十年的研發(fā)周期和十億美金以上的投入,大多數(shù)選擇只做CRO。而且CRO更適合“跨界”的玩家,他們想要的是通過進入醫(yī)藥行業(yè),打響自身AI技術(shù)招牌。

但李彥宏“不愿意做CRO”,他想要幫助國內(nèi)的藥物研發(fā)公司實現(xiàn)彎道超車,做出真正的“First in class”藥物,以此改變我國藥物研發(fā)的落后現(xiàn)狀。

不可置否,這對我國的醫(yī)藥行業(yè)無疑是一種助力,一旦AI制藥有了成果,就可以打通一條新藥研發(fā)的新途徑。但是,恰恰因為百圖生科透露出的這種野心,反而可能導(dǎo)致國內(nèi)外藥企對其抱有一定的“敵意”,不利于達成共贏。因為本身AI制藥企業(yè)和傳統(tǒng)大藥企的關(guān)系很微妙,既可以合作但也存在競爭。

這也是為什么大部分AI制藥企業(yè)選擇只做CRO的原因之一。如今,AI制藥企業(yè)與藥企的業(yè)務(wù)界線逐漸模糊,雙方都可以進入對方的“后花園”,這讓很多藥企萌生了危機感,因此,只出售技術(shù)服務(wù)的企業(yè)可能更容易獲得藥企的信任。

比如Schrodinger,Schrodinger的收入主要分為兩部分:軟件產(chǎn)品以及CRO,雖然軟件產(chǎn)品服務(wù)收入現(xiàn)在占大頭,可CRO業(yè)務(wù)在高速增長中。2018年全年Schrodinger的藥物研發(fā)(CRO)收入僅為675萬美元,今年上半年該部分收入已達到2404萬美元,這得益于Schrodinger合作的藥企越來越多。

百圖生科想走的路是藥物研發(fā),研發(fā)之后,當進入臨床申報階段時,再將藥物授權(quán)給其他企業(yè),但百圖生科去年投資了一家新型生物醫(yī)藥公司AIxplorerBio索智生物,圍繞AI藥物研發(fā)平臺共建和藥物管線開發(fā)進行合作。如果能自研管線,未來絕對有成為藥企的潛力。

相比提供技術(shù)服務(wù)的CRO,百圖生科的路線無疑比較激進,一旦無法和藥企巨頭達成合作,獲取數(shù)據(jù)就會變得相當困難,阻礙藥物研發(fā)。

誠如劉維所說,“在計算領(lǐng)域,我國正越來越與世界主流接軌,但在生物領(lǐng)域,我國還處于正在追趕乃至齊頭并進的周期”。醫(yī)藥研發(fā)不是一朝一夕能實現(xiàn)的,百圖生科選擇了一條最困難的道路,希望其能堅定地走下去,不被商業(yè)化困擾。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請聯(lián)系原著作權(quán)人。