文 | 財(cái)健道 吳妮
編輯 | 楊中旭
5月24日開盤，君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）在A股和港股的股價(jià)雙雙跳水，A股一度觸及跌停，港股現(xiàn)跌超12%。
難以想象，君實(shí)的大跌源于一個(gè)“好消息”——5月23日晚間，君實(shí)生物發(fā)布《上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司關(guān)于 VV116 對(duì)比 PAXLOVID 早期治療輕中度COVID-19的III期注冊(cè)臨床研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)的公告》（以下簡(jiǎn)稱“公告”），稱其與旺山旺水合作開發(fā)的新冠口服藥VV116，在一項(xiàng)對(duì)比輝瑞口服藥PAXLOVID用于輕中度新冠早期治療的III期注冊(cè)臨床研究（NCT05341609）上，達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。
關(guān)注新冠口服藥的人可能還記得，4月6日開拓藥業(yè)(09939.HK)公布普克魯胺“相應(yīng)保護(hù)率為100%”，當(dāng)日股價(jià)上漲106.37%的盛況。那為何君實(shí)公布III期臨床成功的結(jié)果后，會(huì)被資本的巨浪拍在沙灘上呢？
浩悅資本資深合伙人李逸石表示，股市會(huì)對(duì)此前公開和甚至不公開的消息進(jìn)行預(yù)期和計(jì)價(jià)（price in），如果企業(yè)的新動(dòng)向沒有達(dá)到預(yù)期，市場(chǎng)就會(huì)以下跌作為反饋。
如果沒有官宣，市場(chǎng)就還持有更好的預(yù)期；一旦官宣，意味著預(yù)期破滅。而股價(jià)是預(yù)期的折現(xiàn)。
目前國(guó)產(chǎn)新冠口服藥處于沖刺階段的有三家，真實(shí)生物的阿茲夫定、開拓藥業(yè)的普克魯胺以及君實(shí)生物的VV116。對(duì)于三者之中誰(shuí)會(huì)最先撞線的問題，一直爭(zhēng)論不斷。而這次《公告》給君實(shí)的支持者澆了一盆冷水。
君實(shí)在《公告》中表明公司將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請(qǐng)事宜，結(jié)合NMPA公開信息，可以得知君實(shí)才進(jìn)展到II類會(huì)議，且尚未得到反饋。
開溝通交流會(huì)意味著什么？
國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心于2020年12月10日發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》。在該辦法中，對(duì)溝通交流進(jìn)行了定義，即溝通交流是指在藥物研發(fā)與注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)過程中，申請(qǐng)人與藥審中心審評(píng)團(tuán)隊(duì)就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題所進(jìn)行的溝通交流。其中，溝通交流會(huì)議根據(jù)不同的情況分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類會(huì)議。
雖然君實(shí)新藥作為新藥，可能不需要III類會(huì)議，但依然被真實(shí)生物拉開了一個(gè)多月的進(jìn)度。
真實(shí)生物早于4月2日得到了III類會(huì)議的反饋。再加上，真實(shí)生物為阿茲夫定接連簽下三家生產(chǎn)經(jīng)銷商，“首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗病毒阿茲夫定即將在平頂山投產(chǎn)”等消息釋出，讓阿茲夫定看起來已經(jīng)沖刺在即了。
來自開拓藥業(yè)的壓力也不小。開拓藥業(yè)負(fù)責(zé)人日前證實(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局正在審理普克魯胺新冠適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。
如果說，君實(shí)在審批速度上有什么優(yōu)勢(shì)的話，可能是與輝瑞Paxlovid的頭對(duì)頭試驗(yàn)。頭對(duì)頭試驗(yàn)可以直接檢驗(yàn)藥效, 對(duì)審核有巨大推動(dòng)作用。
在業(yè)內(nèi)人士劉超看來，對(duì)新冠口服藥這種戰(zhàn)略型產(chǎn)品來說，在輝瑞Paxlovid引入中國(guó)市場(chǎng)后，相應(yīng)地，國(guó)內(nèi)審批至少會(huì)再批準(zhǔn)3家新冠口服藥。所以說三者的勝負(fù)不能根據(jù)速度下定論，療效和安全才是最重要的。
那么問題又來了，VV116能夠憑借有效性和安全性反超嗎？
本次《公告》臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度COVID-19的早期治療達(dá)到臨床方案預(yù)設(shè)的主終點(diǎn)。然而，君實(shí)選取的主要終點(diǎn)，并非CDE的指導(dǎo)原則下最優(yōu)的評(píng)價(jià)——降低重型/危重型和死亡發(fā)生率指標(biāo)，而是“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”——即受試者的新冠病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。
《公告》里沒有披露臨床數(shù)據(jù)，但5月17日，君實(shí)在Emerging Microbes &Infections 期刊上曾初步評(píng)價(jià)了輕癥奧密克戎感染患者核酸轉(zhuǎn)陰這單一指標(biāo)。研究數(shù)據(jù)提示，在首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5日內(nèi)使用VV116的奧密克戎感染患者，其核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8.56天，小于對(duì)照組的11.13天。
在新藥研發(fā)從業(yè)者周葉斌博士看來，這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短反應(yīng)的是載毒量下降更快，但抗病毒藥更關(guān)鍵的是對(duì)疾病的治療作用，比如轉(zhuǎn)重癥的比例是否下降。而且，降低重癥風(fēng)險(xiǎn)也是輝瑞口服藥在臨床試驗(yàn)里體現(xiàn)出來的作用，要與輝瑞口服藥比較非劣性，也要從這一點(diǎn)出發(fā)。
君實(shí)這波屬于田忌賽馬了。
業(yè)內(nèi)對(duì)于VV116的其他質(zhì)疑也都與臨床數(shù)據(jù)相關(guān)?！豆妗防锾岢龅拇我芯拷K點(diǎn)，即重癥改善情況，被市場(chǎng)普遍認(rèn)為是VV116獲批上市的關(guān)鍵。VV116能否達(dá)到這一研究終點(diǎn)？國(guó)際多中心臨床研究數(shù)據(jù)又如何？
歷史總是驚人的相似。開拓藥業(yè)于4月6日公布臨床III期試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)時(shí)，也飽受爭(zhēng)議。公告中，相比此前更常見的治愈率、致死率、阻斷率等等，開拓藥業(yè)更多地使用“保護(hù)率”這一詞。業(yè)內(nèi)人指出，開拓藥業(yè)可以自行定義“保護(hù)率”這個(gè)詞的用法，但通常來說，還是要去跟國(guó)際藥廠或者現(xiàn)有新冠口服藥做頭對(duì)頭的對(duì)比，從減少危重癥，減少住院或死亡率等常規(guī)數(shù)據(jù)角度進(jìn)行比較。100%這一數(shù)據(jù)也讓醫(yī)學(xué)界、投資界為之警覺。
對(duì)于君實(shí)與開拓來說，最好的回應(yīng)，是更多的臨床數(shù)據(jù)和真實(shí)世界的驗(yàn)證。
上下游產(chǎn)業(yè)早已摩拳擦掌，疫情中的人們也翹首以盼，希望國(guó)產(chǎn)口服藥能夠不負(fù)眾望。
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）
制圖 | 李紫雅
參考文獻(xiàn)
【1】市場(chǎng)關(guān)注普克魯胺熱度不減 開拓藥業(yè)回應(yīng)股東權(quán)益變動(dòng)披露.投研電訊.2022.5.20
【2】最新解讀：從君實(shí)V116公告看國(guó)產(chǎn)新冠藥的真實(shí)進(jìn)度！.財(cái)經(jīng)星星眼.2022.5.24
【3】21醫(yī)政解讀｜助推藥企真創(chuàng)新力度再升級(jí)，CDE新政為突破性治療藥物審評(píng)加速度.21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道.季媛媛.2022.2.24
【4】最新研究！我國(guó)研發(fā)的這款口服抗新冠藥物，對(duì)部分非重癥奧密克戎感染患者，或能縮短核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間.每日經(jīng)濟(jì)新聞.2022.5.18