文 | 動脈網(wǎng)
Bcl-2，無疑是當(dāng)下最熱鬧的靶點之一。
先是亞盛醫(yī)藥，其核心品種力勝克拉片（APG-2575片）的上市申請近日正式獲得受理，有望成為我國首個獲批上市的Bcl-2抑制劑。同樣是獲批，正大天晴最近也有大動作，其自主研發(fā)的Bcl-2抑制劑TQB3909片接連獲批兩項臨床，并且在剛結(jié)束的ESMO年會上，首次公布了I期臨床結(jié)果，其在CLL/SLL患者的緩解率達88.9%，且整體安全性可控。
另外還有百濟神州，今年4月，其新一代Bcl-2抑制劑Sonrotoclax（BGB-11417）向維奈克拉正式發(fā)起了“頭對頭”挑戰(zhàn)，根據(jù)前期研究結(jié)果，Sonrotoclax顯示出相比維奈克拉更強的效力和靶點選擇性，并且還具有克服常見的導(dǎo)致維奈克拉耐藥性突變的潛力。此外，維奈克拉目前在國內(nèi)僅獲批AML一項適應(yīng)癥，而Sonrotoclax正在開展四項注冊性試驗，且都已進入臨床Ⅱ期，上市在即。
不過，從目前來看，來自艾伯維的維奈克拉仍然是全球唯一獲批上市的Bcl-2抑制劑，其在2016年FDA上市后，銷售額已于2023年來到23億美元，并且未來還有上漲空間。據(jù)悉，維奈克拉當(dāng)下仍處于快速跑馬圈地期，全球在研臨床超過250項，預(yù)計峰值銷售將在2026年達到60億美元。
圖1.國產(chǎn)主要Bcl-2抑制劑代表及進度
而在巨大的市場效應(yīng)下，國產(chǎn)勢力早已暗潮涌動，并且正在向維奈克拉發(fā)起猛烈攻勢，當(dāng)前除亞盛、百濟、正大天晴之外，諾誠健華、復(fù)星醫(yī)藥、麓鵬制藥等也加入了圍獵維克奈拉的行列。
苦等20年，換來“一家獨大”
“Bcl-2抑制劑”這座獨木橋，艾伯維走得并不容易。
據(jù)悉，Bcl-2是一種抑制細胞凋亡的蛋白，于1983年被首次發(fā)現(xiàn)，正是由于它的高表達，才造就了腫瘤細胞頑強的生命力。因此，如果能有效抑制Bcl-2蛋白表達，就能引發(fā)腫瘤細胞的凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用。
但這并不容易實現(xiàn)，這主要是因為Bcl-2蛋白結(jié)合界面和結(jié)合口袋都比較大，因此很難通過設(shè)計小分子來達到阻斷結(jié)合的目的，再加上Bcl-2靶點還存在藥物輸送的問題，這進一步增加了成藥的難度。于是，在早期長達近10年的時間里，多項相關(guān)研究最終都以失敗告終。
一直到1996年，時任雅培藥物研發(fā)總監(jiān)Fesik才終于找到了破局之道，他通過將結(jié)合口袋切割成兩個片段的方式，只要能夠找到與每個片段相結(jié)合的小分子，就能將其結(jié)合起來。按照這一思路，艾伯維（2013年從雅培拆分成立）開始潛心專研，但中間仍然經(jīng)歷了兩次失敗，直到2007年基因泰克的加入，雙方聯(lián)合研發(fā)并合力選出ABT-199這個較為完美的化合物，才得以最終成功上市。
圖2.2016-2024H1維奈克拉營收情況（數(shù)據(jù)來源：艾伯維年報）
作為全球首款且唯一一款Bcl-2抑制劑，維奈克拉上市后便開始迅速放量，加上今年上半年12.51億美元收入，維克奈拉當(dāng)前總營收已超過百億美元，成為繼修美樂、伊布替尼之后，艾伯維的第三大拳頭產(chǎn)品。不過，與修美樂、伊布替尼當(dāng)前陷入增長瓶頸不同，維奈克拉仍處于快速上升期。
這一方面是因為其適應(yīng)癥廣泛，包括CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血?。┖虯ML（急性髓細胞性白血?。┑榷鄠€血液瘤疾病，這些疾病臨床需求普遍旺盛，且單價都較高，很容易起量；另一方面則是因為其受到的市場沖擊較小，作為全球唯一一款Bcl-2抑制劑，維奈克拉目前還擁有絕對的市場主導(dǎo)權(quán)。
但維奈克拉并非完美，當(dāng)前仍然存在耐藥性和安全性問題。
據(jù)悉，在長期攝入維奈克拉之后，細胞內(nèi)BCL-2蛋白的表達水平可能發(fā)生變化，這會導(dǎo)致抗癌效果明顯降低。另外，突變的BCL-2基因也可能影響維奈克拉與BCL-2蛋白之間的結(jié)合，從而降低藥物的有效性，并且還會帶來一系列副作用，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、中性粒細胞減少、血小板減少、外周血腫等。
為此，目前維奈克拉在給藥時是按照每周劑量逐步遞增的方案，推薦劑量為第1周20mg QD，第2周50mgQD，第 3周100mg QD，第4周200mg QD，至第5周及之后400mg QD，直至疾病進展或不可耐受。即便如此，依然會出現(xiàn)嚴重的腫瘤溶解綜合征（TLS），自2016年4月獲批至2021年10月，英國不良事件報告系統(tǒng)（黃卡系統(tǒng)）共收到28份與維奈克拉使用有關(guān)的TLS疑似藥品不良反應(yīng)報告，其中有7份為死亡報告。
這無疑給后來者留下了彎道超車的機會。
國產(chǎn)猛踩油門
當(dāng)前，在一些熱門靶點上，國內(nèi)遠比國外積極，雙抗ADC是如此，Bcl-2抑制劑也是如此。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)目前共有16款在研Bcl-2抑制劑已獲批進入臨床，這一數(shù)量遠超海外。
而之所以會如此熱衷，除了血液瘤當(dāng)前還未被滿足的巨大臨床需求之外，還有很重要的一點是其商業(yè)化的兌現(xiàn)能力，這主要指的是被大藥企BD或者被收并購的潛力。
以國內(nèi)目前在Bcl-2抑制劑進展最快的APG-2575為例，其就具有被大額BD的潛質(zhì)。這一方面是因為其療效和安全性，據(jù)悉，在聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療CLL/SLL患者時，初治人群中的ORR達100%，復(fù)發(fā)/難治人群中的ORR達到97%；而在安全性上，APG-2575的TLS風(fēng)險和中性粒細胞減少癥發(fā)生比例也都更小。
圖3.APG-2575適應(yīng)癥情況及臨床進展（數(shù)據(jù)來源：海通國際研報）
另一方面則體現(xiàn)在適應(yīng)癥上，從目前臨床進展來看，血液瘤三大適應(yīng)癥CLL/SLL、MM和MDS都有望被APG-2575全部拿下，而維奈克拉目前在國內(nèi)獲批的只有CLL/SLL這一領(lǐng)域。此外，APG-2575的4項全球注冊Ⅲ期臨床試驗也在快速推進，有望2026年在美國遞交新藥上市申請。
當(dāng)然，擁有大額BD底氣的并不只有APG-2575，百濟神州的Sonrotoclax近期也在瘋狂上分。在剛結(jié)束的ASH年會上，百濟口頭報告了Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL的1/1b期研究數(shù)據(jù)：共有56例患者進行了反應(yīng)評估，ORR為100%，而在所有劑量中，CR率隨著時間的推移而增加，總體CR中位時間為10.1個月。事實上，Sonrotoclax的現(xiàn)有數(shù)據(jù)正逐漸驗證，其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常見適應(yīng)癥中成為同類最佳Bcl-2抑制劑的可能性。
值得一提的是，除了Sonrotoclax，百濟在Bcl-2抑制劑領(lǐng)域還有BGB-21447，雖然其目前只是在Ⅰ期臨床，但在臨床前研究中，BGB-21447顯示出相較Sonrotoclax額外的效力和選擇性，并且還有更長的半衰期。由此可見，百濟神州已經(jīng)形成“雙保險”，正極力撼動著維奈克拉的霸主地位。
而除了亞盛和百濟，其他國產(chǎn)Bcl-2抑制劑也在猛追進度，目前基本都來到了臨床Ⅱ期，并且都具備成為best-in-class的潛力。
比如諾誠健華的ICP-248，其能夠誘導(dǎo)更長的緩解持續(xù)時間，并有望克服現(xiàn)有Bcl-2抑制劑的耐藥性問題；又比如麓鵬制藥的LP-108，其對既往經(jīng)BTK抑制劑治療失敗的R/RCLL/SLL患者的ORR達到了70%，而且在每日一次快速的劑量導(dǎo)入模式下，未觀察到TLS；另外還有正大天晴的TQB3909，其在CLL/SLL患者的緩解率達88.9%，37.5%的B-NHL患者獲得緩解，且整體安全性可控；最后是復(fù)星醫(yī)藥的FCN-338，其聯(lián)合阿扎胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病的研究已處于II期臨床，并且還有多項臨床也已進入關(guān)鍵階段。
不難看出，國產(chǎn)Bcl-2抑制劑當(dāng)前都在加速撞線，圍獵維奈克拉的態(tài)勢已經(jīng)愈發(fā)兇猛。而這也意味著一場大戰(zhàn)已經(jīng)在所難免，無論是對于維奈克拉的直接沖擊，還是國產(chǎn)Bcl-2抑制劑之間的暗自較勁，都將很快上演。
野心不止于此
從適應(yīng)癥來看，Bcl-2抑制劑主要應(yīng)用于血液瘤，而由于其高發(fā)性與高惡性特點，相關(guān)藥物市場規(guī)模極為龐大。根據(jù)貝哲斯咨詢數(shù)據(jù)，2024年全球血液惡性腫瘤治療藥物市場規(guī)模達400億美元，預(yù)計在2024-2029年預(yù)測期內(nèi)CAGR增長達6%。
圖4.目前全球已獲批上市的6款BTK抑制劑情況
據(jù)悉，在靶向藥出現(xiàn)之前，化療是治療血液瘤的標準療法，直到2013年第一款BTK抑制劑伊布替尼的誕生，血液瘤的治療格局才發(fā)生根本性改變。而在這之后，阿斯利康的阿可替尼和百濟神州的澤布替尼等多款BTK抑制劑相繼獲批上市，并以更好的療效和更穩(wěn)定的安全性，逐步替代化療作為血液瘤患者的最優(yōu)選擇。
不過，BTK抑制劑仍然有局限性。據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，無論哪種BTK抑制劑，隨著持續(xù)治療的亞克隆的進化和選擇，其都有很大可能會導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和對這些藥物的耐藥性。因此，亟需找到一種可以獨立或聯(lián)合解決BTK抑制劑“治療死角“的新型藥物。剛好，Bcl-2抑制劑就可以做到這一點。
圖5.BTK信號傳導(dǎo)通路（圖源：制藥在線）
具體而言，相比于單藥，Bcl-2與BTK聯(lián)合用藥在提高療效和減少耐藥等方面都更有優(yōu)勢：BTKi可以使CLL細胞從淋巴結(jié)脫落，然后由BCL-2抑制劑誘導(dǎo)循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細胞凋亡，這就相當(dāng)于一邊在給腫瘤細胞增殖“踩剎車”，一邊又在為其凋亡“轟油門”。
正是基于此，這種聯(lián)合療法正在成為血液瘤長期治療的一線標準。據(jù)悉，目前能夠通過旗下藥物獨立完成聯(lián)合療法的企業(yè)只有三家，分別是艾伯維、百濟神州和諾誠健華，這三家都擁有屬于自己的BTK抑制劑與Bcl-2抑制劑。以艾伯維為例，其目前進展最快，因為擁有唯一一款獲批上市的Bcl-2抑制劑，其已率先支撐伊布替尼完成了第一項聯(lián)用上市：2022年8月，歐盟委員會批準擴大伊布替尼與維奈克拉聯(lián)合一線治療CLL成人患者。
緊隨其后的是百濟神州，得益于澤布替尼在2022年“頭對頭”擊敗伊布替尼，再加上Sonrotoclax較維奈克拉又有藥效上的優(yōu)勢，因此被看作是艾伯維的最有力競爭者。最后是諾誠健華，其剛剛公布了BTK抑制劑奧布替尼在治療MZL的臨床數(shù)據(jù)，12例入組患者中有6例完成了中期療效評估，ORR為100%，3例患者完成了聯(lián)合治療并進入維持階段，ORR同樣保持100%。
而從各項數(shù)據(jù)來看，艾伯維、百濟和諾誠當(dāng)前已經(jīng)形成了三足鼎立之勢。那么，對于自身還沒有BTK抑制劑的藥企來說，又該如何破局呢？答案是要找到適合于自身的強力隊友。
以亞盛為例，雖然APG-2575是國內(nèi)進展最快的Bcl-2抑制劑，但苦于自身沒有BTK抑制劑，亞盛在血液瘤的競爭中仍然處于劣勢，這是因為APG-2575的對手并非Bcl-2抑制劑單藥，而是BTK抑制劑+Bcl-2抑制劑的聯(lián)合用藥。為此，早在2020年6月，亞盛就與阿斯利康建立了合作關(guān)系，雙方將共同探索APG-2575聯(lián)合阿卡替尼的臨床實驗。目前，該實驗已于今年4月開啟了隨機Ⅲ期驗證性研究。
不過，在眾多業(yè)內(nèi)人士看來，這并不是亞盛的最優(yōu)選擇，這是因為禮來旗下的第三代BTK抑制劑吡托布魯替尼擁有更好的療效，作為FDA批準的首個且唯一一款非共價（可逆）BTK抑制劑，其半衰期與生物利用度都顯著提高，而這都可以讓亞盛APG-2575更好借力。再加上禮來旗下目前還沒有較為成熟的Bcl-2藥物，雙方合作的可能性大增。
當(dāng)然，這都需要時間來驗證。但無論怎樣，BTK抑制劑+Bcl-2抑制劑聯(lián)合用藥的方式一定是未來血液瘤治療的首選，激烈競爭也將由此拉開。而Bcl-2抑制劑作為最強輔助，它的戰(zhàn)略意義也不僅僅是貢獻營收，同時還可以穩(wěn)固企業(yè)自身在BTK藥物市場的地位。就比如艾伯維，雖然伊布替尼受到了市場沖擊，但與維奈克拉的結(jié)合，又使其煥發(fā)先機，重新站在了競爭面的有利位置。
這無疑是一個大趨勢，而未來誰能勝出，一定是在達到更高療效的同時，又能保持穩(wěn)定的安全性。這場“大戰(zhàn)”即將打響，艾伯維目前有一定的先發(fā)優(yōu)勢，但以亞盛和百濟為代表的國產(chǎn)也在瘋狂追擊。