文 | 氨基觀察
并購(gòu)是門玄學(xué)，一面是天堂，一面是地獄，誘惑著一個(gè)個(gè)顯赫的名字走進(jìn)去。最新步入“地獄”的，是艾伯維。
11月11日，艾伯維宣布，去年底斥資87億美元收購(gòu)Cerevel得到的“王牌項(xiàng)目” emraclidine，未能在兩項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥的II期研究中達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，這為其未來(lái)蒙上陰影。
消息一出，艾伯維股價(jià)暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發(fā)400多億美元。
曾經(jīng)，這起并購(gòu)是業(yè)界“楷?！?。從第一次提出收購(gòu)邀約，到最后拿下Cerevil，艾伯維只用了不到兩個(gè)月的時(shí)間?？?、準(zhǔn)、狠，預(yù)示了艾伯維應(yīng)對(duì)專利懸崖的決心。
但如今，一切正在泡影。
這，讓我們?cè)俅我娮R(shí)了醫(yī)藥研發(fā)的“變數(shù)”，更重要的是提醒我們欲速則不達(dá)。因?yàn)?，在新藥研發(fā)世界，沒人可以壟斷、預(yù)設(shè)結(jié)果。
01 押注藍(lán)海市場(chǎng)
艾伯維火速并購(gòu)Cerevel，也可以理解。畢竟，后者核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑emraclidine，是精神分裂癥領(lǐng)域的潛在突圍選手。
大規(guī)模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。而emraclidine，又恰好是被驗(yàn)證的方向。
關(guān)于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來(lái)比其他治療藥物“增效低毒”的特點(diǎn)。
早在1990年，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。彼時(shí)，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認(rèn)知障礙。
但不幸的是，毒蕈堿受體激動(dòng)劑也難以避免高毒性的問題。先驅(qū)xanomeline雖然效果不錯(cuò)，但是停藥率超過50%，最終不了了之。
不過，醫(yī)學(xué)界對(duì)于毒蕈堿受體的研發(fā)從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨(dú)特的見解突圍。比如Karuna率先脫穎而出，Cerevel則有望給出另一種見解。
Cerevel認(rèn)為，傳統(tǒng)的毒蕈堿受體激動(dòng)劑之所以毒副作用較高，是因?yàn)榧せ盍μ嗟氖荏w亞型導(dǎo)致，因此其設(shè)計(jì)的emraclidine，只針對(duì)毒蕈堿受體M4亞型。
根據(jù)公司開展的1b期試驗(yàn)B部分實(shí)驗(yàn)，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或與治療相關(guān)的受試者停藥。也正因此，Cerevel也收獲了艾伯維的青睞，最終高溢價(jià)賣身。
02 輸給了安慰劑
遺憾的是，艾伯維賭石失敗。
正如上文所說，艾伯維此次公布的兩項(xiàng)II期研究——EMPOWER-1和EMPOWER-2，都不盡如人意。
這兩項(xiàng)研究，都是評(píng)估療效、安全性，唯一的區(qū)別僅是劑量不同，其中EMPOWER-1設(shè)置了10mg和30mg兩個(gè)劑量組，EMPOWER-2則設(shè)置了15mg和30mg兩個(gè)劑量組。
結(jié)果顯示，兩項(xiàng)研究均未達(dá)到主要終點(diǎn)。
具體來(lái)看，EMPOWER-1研究中，10mg組、30mg組及安慰劑組PANSS總分均值分別為-14.7、-16.5及-13.5，兩個(gè)治療組PANSS總分有一定改善，但是不明顯，并且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
EMPOWER-2研究則更加拉胯，15mg組、30mg組及安慰劑組PANSS總分均值分別為-18.5、-14.2及-16.1，其中30mg組PANSS總分相較基線的改善程度比安慰劑組差。
這也體現(xiàn)了創(chuàng)新藥賭石的殘酷：高預(yù)期的早期臨床，往往可能是陷阱。
Emraclidine的表現(xiàn)，相比Cerevel公布的1b期試驗(yàn)差了不少：當(dāng)時(shí)，emraclidine 30mg QD就實(shí)現(xiàn)了19.5分的PANSS評(píng)分改善，而在2期臨床中30mg組改善分?jǐn)?shù)只在16分左右。
但更重要的是，高安慰劑反應(yīng)讓艾伯維吃了啞巴虧。所謂高安慰劑反應(yīng)，指的是在臨床試驗(yàn)中，患者接受安慰劑治療后出現(xiàn)的顯著癥狀改善或病情緩解現(xiàn)象。
可以看到，在1b期試驗(yàn)中，安慰劑組患者在6周后改善了6.8分，但在2期臨床中，安慰劑組改善分別達(dá)到13.5分、16.1分，堪比治療藥物。這也讓艾伯維翻了車。
一直以來(lái)，高安慰劑反應(yīng)都是神經(jīng)科學(xué)在研藥物的“大殺器”，對(duì)此艾伯維也做了充分的盡調(diào)，認(rèn)為1b期的臨床數(shù)據(jù)分離度夠高，因?yàn)榇_定性較大。很遺憾，變數(shù)與風(fēng)險(xiǎn)在2期臨床中，不期而至。這，也進(jìn)一步給希望在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域“狩獵”的MNC提了一個(gè)醒。
03 艾伯維太著急了
不過，這場(chǎng)賭局的失利，是天災(zāi)，也有部分人禍因素。
上文提及，從第一次提出收購(gòu)邀約，到最后拿下Cerevil，艾伯維只用了不到兩個(gè)月的時(shí)間。這背后，難言果斷還是武斷。
去年10月中旬，艾伯維主動(dòng)找到Cerevil，主動(dòng)提出以35美元/股的價(jià)格收購(gòu)公司，當(dāng)天晚上就向Cerevil代表提交了一份書面的、不具約束力的意向書。
這打了一個(gè)Cerevil一個(gè)措手不及。在此之前，Cerevil并沒有考慮出售事項(xiàng)。對(duì)此，公司聯(lián)系了包括輝瑞等在內(nèi)的MNC，洽談并購(gòu)事項(xiàng)。
不過，由于核心數(shù)據(jù)推遲披露，其他MNC都拒絕了Cerevil。Cerevil接觸的買家均表示：在2024年臨床試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)之前，對(duì)潛在的戰(zhàn)略交易不感興趣。艾伯維卻十分看好Cerevil。
無(wú)人問津，Cerevil轉(zhuǎn)頭告知艾伯維，報(bào)價(jià)太低無(wú)法進(jìn)一步溝通。次日，艾伯維便豪爽的表示愿意考慮提高報(bào)價(jià)，并要求先安排雙方CEO會(huì)談。
一周后，CEO會(huì)談如期舉行。會(huì)談次日，艾伯維主動(dòng)提高報(bào)價(jià)至40美元/股，比前報(bào)價(jià)高出14%。
雖然只有艾伯維一個(gè)買家，但Cerevil仍然實(shí)現(xiàn)了抬價(jià)。Cerevil仍希望艾伯維提高至45美元/股的價(jià)格。
起初，艾伯維還象征性地還價(jià)至41.5美元/股，遭到Cerevil拒絕后，艾伯維于11月17日表示愿意將報(bào)價(jià)提高至45美元/股，前提在圣誕節(jié)前宣布交易。
艾伯維保證，45美元/股的價(jià)格收購(gòu)Cerevil，并承諾有能力獲得監(jiān)管部門對(duì)每筆交易的批準(zhǔn)，如果無(wú)法獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，愿意增加反向終止費(fèi)，大約是6.5億美元。
看到如此有誠(chéng)意的買家，Cerevil果斷賣身，其背后的創(chuàng)始投資機(jī)構(gòu)貝恩資本，也由此即將收獲5年10倍的收益。
但僅僅一年之后，emraclidine臨床失敗，只剩下艾伯維的“窒息”。87億美金的估值巨幅縮水不說，艾伯維股價(jià)也遭遇重創(chuàng)，暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發(fā)400多億美元。
創(chuàng)新藥研發(fā)，本身就是一件不確定性很高的事情。誰(shuí)做的、誰(shuí)買的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無(wú)法違背行業(yè)的客觀規(guī)律；頂級(jí)的跨國(guó)藥企，也無(wú)法保證每個(gè)項(xiàng)目、每筆交易的成功率。從吉利德到賽諾菲，均吃盡苦頭，證明了即便是MNC，能否成功并購(gòu)更多的還要靠運(yùn)氣。
在如此心急的情況下，艾伯維踩坑，是意料之外，但也可能是情理之中。