界面新聞記者 | 唐卓雅
界面新聞編輯 | 謝欣
正面打敗新“藥王”“K藥”（帕博利珠單抗）的藥物出現(xiàn)了。
9月8日，康方生物在2024世界肺癌大會上發(fā)布了公司自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥依沃西單藥的最新數(shù)據(jù)，即一項對比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊性III期臨床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究數(shù)據(jù)。
依沃西HARMONi-2研究是全球首個對比帕博利珠單抗取得顯著陽性結(jié)果的隨機(jī)、雙盲、對照III期臨床研究。研究顯示，在意向治療人群（ITT）中，依沃西單藥相較于帕博利珠單抗單藥顯著延長了患者無進(jìn)展生存期（PFS），顯著降低患者疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險。
具體來說，在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠單抗組的mPFS（中位無進(jìn)展生存期）分別為11.14個月和5.82個月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險降低達(dá)49%。依沃西相比帕博利珠單抗，顯著提高了PD-L1陽性NSCLC患者一線治療的客觀緩解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展現(xiàn)了依沃西高效的抗腫瘤效應(yīng)。截至本次發(fā)表，HARMONi-2 總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟。
亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達(dá)、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。
簡單來說，依沃西單抗在與帕博利珠單抗的頭對頭試驗取得勝利，依沃西單抗成為全球首個且唯一在單藥頭對頭III期臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗的藥物。
9月9日開盤，康方生物股價漲超10%，午間最高漲超15%。
康方生物與2012年在廣東中山成立，其創(chuàng)始人為夏瑜，公司主要專注在腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域，進(jìn)行創(chuàng)新藥物開發(fā)，目前已經(jīng)開發(fā)了50多個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新抗體候選藥物，其中22多個處于臨床階段，12個新藥處于III期階段或獲批上市，共有24項III期臨床研究正在開展。已經(jīng)獲批了4個新藥實現(xiàn)商業(yè)化銷售，其中2個是全球首創(chuàng)的雙特異性抗體新藥，還有5個新藥的7項適應(yīng)癥的新藥上市申請已經(jīng)獲得了國家藥監(jiān)的受理。
雙特異性抗體是康方生物研發(fā)上的最大亮點與概念，其核心產(chǎn)品包括中國第一個自主研發(fā)的雙抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4），此次擊敗“K藥”的依沃西雙抗則是中國的第二個自主研發(fā)雙抗。
頭對頭試驗是指將已獲批上市的標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)品作為對照組，在同等試驗條件下直接對比兩種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。這一臨床試驗?zāi)Ｊ綄τ谝豢顒?chuàng)新產(chǎn)品來說充滿刺激與挑戰(zhàn)，因為一旦頭對頭試驗成功，即在研藥物的臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于已上市藥物的數(shù)據(jù)，則意味著在研藥物后續(xù)上市成功后極有可能挑戰(zhàn)甚至替代已上市藥物的市場份額。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥曾有挑戰(zhàn)成功的先例。2022年，百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼“頭對頭”完勝強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼。伊布替尼是全球首款BTK抑制劑，2013年在美上市，2021年全球銷售額逼近百億美元。2023年，澤布替尼全球銷售額達(dá)91.38億元（約13億美元），成為國產(chǎn)首個“十億美元分子”。
依沃西單抗對標(biāo)的帕博利珠單抗為默沙東的PD-1抑制劑，俗稱“K藥”，2014年，帕博利珠單抗的首個治療惡性黑色素瘤適應(yīng)癥在美國獲批。截至目前，帕博利珠單抗在中國境內(nèi)獲批的適應(yīng)證已經(jīng)達(dá)到14個，覆蓋黑色素瘤、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、膽道癌以及MSI-H實體瘤領(lǐng)域的治療。
憑借不斷擴(kuò)展適應(yīng)癥，2023年，帕博利珠單抗全球銷售額達(dá)到250億美元，擠掉連續(xù)十年穩(wěn)坐“藥王”寶座的修美樂，成為全球新一代“藥王”。
依沃西單抗則在今年5月24日獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于EGFR-TKI治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC（晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌）。據(jù)康方生物，依沃西單抗可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，同時阻斷VEGF與VEGF受體的結(jié)合，為全球首個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成（PD-1/VEGF）“協(xié)同抗腫瘤機(jī)制的雙特異性抗體新藥。
實際上，在2024世界肺癌大會做口頭報告之前，5月31日，康方生物就已經(jīng)公布了依沃西單抗在頭對頭試驗中療效優(yōu)于帕博利珠單抗的消息。更早之前，5月24日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，康方生物披露了AK112（依沃西單抗）的部分臨床數(shù)據(jù)（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS為7.06個月，與信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗化療的mPFS數(shù)據(jù)為7.2個月相比略低，引發(fā)市場軒然大波，康方生物股價當(dāng)日下挫22.89%。
康方生物曾向界面新聞回應(yīng)稱，臨床研究結(jié)果的對比，不能基于不同研究基線情況、跨研究進(jìn)行簡單的絕對值對比?？捣缴镞€提出，企業(yè)在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的無進(jìn)展生存期（PFS）對應(yīng)的HR達(dá)0.46，數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)異，這是評估臨床研究結(jié)果的核心數(shù)據(jù)。
值得期待的是，依沃西單抗未來有望進(jìn)入肺癌一線治療，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前，對于PD-L1表達(dá)陽性晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的資料，PD-1單抗單藥和PD-1單抗聯(lián)合化療均為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但既往研究顯示，PD-1單抗單藥治療的生存獲益有限，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）在5-8個月左右；PD-1聯(lián)合化療盡管將mPFS提升至10個月左右，但化療的全身毒性對患者的生活質(zhì)量帶來較大負(fù)面影響，同時化療對患者體魄的損傷也影響了后線治療的獲益。因此，晚期NSCLC更為有效、副作用更小“去化療”方案，一直是新藥開發(fā)和臨床腫瘤治療探索的重要方向。
本次2024世界肺癌大會上，相關(guān)參會專家指出，依沃西單藥一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC高達(dá)11.14個月的mPFS，超過了相關(guān)PD-1聯(lián)合化療療法的mPFS，在“去化療”的基礎(chǔ)上，有效地延長了患者的抗延長了患者的PFS，顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，為患者后線治療獲益創(chuàng)造了條件；更為很多無法接受化療的晚期NSCLC患者提供了疾病治療方案。依沃西單藥一線治療PD-L1陽性晚期NSCLC有望成為更優(yōu)的治療首選方案。
基于前述臨床試驗，依沃西單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽性NSCLC的適應(yīng)癥的新適應(yīng)癥上市申請，已被國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評程序，有望于2025年獲批上市。
此外，依沃西單抗聯(lián)合化療對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療sq-NSCLC（晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌）的III期臨床研究，由Summit主導(dǎo)開展的依沃西單抗聯(lián)合化療用于經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變、局晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC的國際多中心III期臨床研究（HARMONi研究），依沃西單抗聯(lián)合化療對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療sq-NSCLC的國際多中心III期研究正在進(jìn)行中。依沃西單抗正通過單藥和聯(lián)合用藥在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等16個適應(yīng)癥領(lǐng)域布局。
目前，依沃西單抗也已實現(xiàn)出海。2022年12月，康方生物與Summit Therapeutics達(dá)成協(xié)議，以50億美元總額實現(xiàn)出海（License out）交易。
康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜曾在今年5月表示，公司接下來的重點工作就是依沃西的銷售。8月28日，康方生物發(fā)布2024年中期業(yè)績，公司今年上半年實現(xiàn)創(chuàng)新產(chǎn)品收入9.4億元，同比增長24%，其中，依沃西單抗創(chuàng)收1.03億元。