界面新聞?dòng)浾?| 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

5月24日，港股康方生物在早盤急速跳水，股價(jià)一度重挫超44%%，股價(jià)最低跌至26.45港元/股，創(chuàng)下近一年多來(lái)的最低價(jià)。同時(shí)，該公司的全日成交額達(dá)39.92億。截至5月24日收盤，康方生物報(bào)收37.05港元/股，跌22.89%，最新總市值321億。

康方生物無(wú)疑是今日最受關(guān)注的創(chuàng)新藥企。這是一家2020年4月在港股上市的生物制藥公司，標(biāo)簽為“雙抗龍頭”。公司今日出現(xiàn)的股市異動(dòng)就和它新獲批的雙抗產(chǎn)品——依沃西單抗注射液在中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)相關(guān)。

同在5月24日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，康方生物PD-1/VEGF雙特異性抗體新藥——依沃西單抗注射液（商品名：依達(dá)方，文中也簡(jiǎn)稱為“依沃西單抗”）正式獲批上市，適應(yīng)癥顯示為：聯(lián)合化療治療經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsq-NSCLC）。

這是康方生物獲批的第三款產(chǎn)品。截至目前，該公司已有三款商業(yè)化產(chǎn)品——派安普利、卡度尼利、依沃西。

康方生物官網(wǎng)顯示，依沃西單抗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是基于一項(xiàng)在中國(guó)開展的隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床研究（指AK112-301/HARMONi-A）。該研究的期中分析結(jié)果將在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）以口頭報(bào)告的形式發(fā)表。

當(dāng)然，也正是這一項(xiàng)臨床研究中出現(xiàn)的mPFS為7.06個(gè)月（mPFS指中位無(wú)進(jìn)展生存期）引起了今日的軒然大波。

5月24日中午，康方生物緊急召開近況交流會(huì)，康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜出面回應(yīng)此事。在會(huì)議開場(chǎng)，夏瑜表示，“今天的場(chǎng)景的確把我也嚇了一跳，因?yàn)楸緛?lái)覺得一切都是好消息?！?/p>

臨床數(shù)據(jù)引發(fā)股價(jià)崩盤？

這場(chǎng)風(fēng)波要從美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)的一個(gè)數(shù)據(jù)說(shuō)起。

大洋彼岸，2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)摘要在今日正式公布。前述會(huì)議是全球最大的腫瘤治療領(lǐng)域國(guó)際會(huì)議之一，也是創(chuàng)新藥企業(yè)分享自家產(chǎn)品臨床研究成果的重要場(chǎng)合。

作為參會(huì)方，康方生物在會(huì)議上披露了雙抗產(chǎn)品PD1/VEGF EGFR+肺癌數(shù)據(jù)。EGFR+肺癌是肺癌的一種，是指表皮生長(zhǎng)因子受體為陽(yáng)性的癌癥，由它突變引起的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsq-NSCLC）也是肺癌的主要類型之一。

在腫瘤治療領(lǐng)域，PD-1和VEGF都是泛癌種表達(dá)的致癌因子，也因此，它們是諸多創(chuàng)新藥在試圖供圖攻克的靶點(diǎn)，而PD-1/VEGF指的是同時(shí)靶向PD-1和VEGF的藥品。

具體到康方生物的管線，PD-1/VEGF即為依沃西單抗注射液（Ivonescimab），該項(xiàng)目簡(jiǎn)稱為AK112。

在這次的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，康方生物披露了AK112的部分臨床數(shù)據(jù)（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS為7.06個(gè)月。mPFS其實(shí)是藥品臨床研究中的常見指標(biāo)，它是無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)。

每當(dāng)一款新藥披露其臨床數(shù)據(jù)，總避免不了被橫向比較，在今日，這一比較的對(duì)象為信達(dá)生物的信迪利單抗。準(zhǔn)確的說(shuō)，是信迪利單抗在聯(lián)合貝伐珠單抗化療的治療方案。

在公開披露過(guò)的藥品數(shù)據(jù)中，信達(dá)生物的信迪利單抗在聯(lián)合貝伐珠單抗化療的治療方案中，其mPFS數(shù)據(jù)為7.2個(gè)月，高于康方生物的產(chǎn)品數(shù)據(jù)。據(jù)此，質(zhì)疑者認(rèn)為，康方生物的依沃西單抗競(jìng)爭(zhēng)力堪憂。

隨后，在二級(jí)市場(chǎng)上出現(xiàn)了康方生物今日的股價(jià)大跌，即使這一產(chǎn)品在同日就依靠這一數(shù)據(jù)被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

回應(yīng)一：橫向?qū)Ρ炔豢茖W(xué)

在今日中午的近況交流會(huì)中，康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在開場(chǎng)時(shí)刻就表達(dá)了她的驚訝。

而她的同事——康方生物聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)家李白勇博士更是表示，“沒有人去看PFS的絕對(duì)值，看的就是HR。HR0.46是一個(gè)極為優(yōu)秀的結(jié)果，這就結(jié)束了，就這么簡(jiǎn)單的一件事，（沒想到）在股市中還會(huì)出現(xiàn)這樣的一些事情?！?/p>

5月24日，康方生物向界面新聞回應(yīng)稱，臨床研究結(jié)果的對(duì)比，不能基于不同研究基線情況，跨研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的絕對(duì)值對(duì)比，這是不科學(xué)的。

同一時(shí)間，康方生物還提出，企業(yè)在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）對(duì)應(yīng)的HR達(dá)0.46，數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)異，這是評(píng)估臨床研究結(jié)果的核心數(shù)據(jù)；目前，AK112-301對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥，在5月24日已經(jīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市；按主辦方規(guī)劃，這一數(shù)據(jù)結(jié)果已被2024 ASCO大會(huì)接受為口頭報(bào)告，將在6月1日向全球發(fā)表。

所謂“HR”是獲益風(fēng)險(xiǎn)比，它展示地是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中患者的獲益情況。在5月24日的交流會(huì)上，該公司表示，“我們HR的值是0.46，同行是0.84”，這一差異體現(xiàn)了公司產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

當(dāng)前，被牽扯進(jìn)這一事件的信達(dá)生物“mPFS為7.2個(gè)月”這項(xiàng)數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)名為ORIENT-31的試驗(yàn)。

據(jù)信達(dá)生物公眾號(hào)，ORIENT-31研究是全球首個(gè)針對(duì)EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）人群的隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的III期研究，探索的是PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗及化療治療這一特定人群的臨床療效和安全性。

試驗(yàn)方案中，以培美曲塞+順鉑標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照組（C組），研究組包括信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑組（A組）和信迪利單抗+培美曲塞+順鉑組（B組）。其中，A、B、C三組的mPFS分別為7.2個(gè)月、5.5個(gè)月和4.3個(gè)月。

同時(shí)，信達(dá)生物公眾號(hào)還顯示，ORIENT-31招募的患者要求為：一、二代EGFR TKI治療進(jìn)展且T790M陰性受試者，一、二代EGFR TKI治療進(jìn)展后T790M陽(yáng)性且接受三代EGFR TKI治療進(jìn)展受試者，以及一線接受三代TKI治療進(jìn)展受試者。并且，這些招募的患者是是隨機(jī)歸入了前述三個(gè)對(duì)照組中。

簡(jiǎn)單理解就是，ORIENT-31這項(xiàng)試驗(yàn)研究的是信迪利單抗“四藥聯(lián)合”后，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，能否降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，它的受試者其原始的治療歷程混雜了一、二、三代EGFR TKI治療。

這就和康方生物AK112-301/HARMONi-A的情況存在一些差異。這些差異都共同促成了康方生物管理的驚訝情緒。

康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在5月24日的投資者交流會(huì)上表示，針對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的中國(guó)部分，“我們80%以上的病人都是經(jīng)過(guò)了三代TKI治療，這和過(guò)去的一些臨床試驗(yàn)不一樣”。

之所以要解釋這一點(diǎn)，是因?yàn)樵诎┌Y治療中，使用三代TKI的患者可能比使用一、二代患者的患病情況更嚴(yán)重，這是勢(shì)必影響其無(wú)進(jìn)展生存期的絕對(duì)值，這也是不同代際患者無(wú)法進(jìn)行橫向?qū)Ρ鹊脑颉Ｏ蔫み€提到，在過(guò)去開展臨床試驗(yàn)之際，中國(guó)的病人還有很多沒有用到三代TKI。

另外，夏瑜指出，從亞組數(shù)據(jù)分析可見，腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的狀況中，康方生物的數(shù)據(jù)“都是全面的、優(yōu)異的數(shù)據(jù)，我認(rèn)為這個(gè)數(shù)據(jù)是相當(dāng)?shù)恼妗！?/p>

她也認(rèn)為，在治療實(shí)際中，應(yīng)該考慮到患者的實(shí)際情況，比如腦轉(zhuǎn)移，“我們的臨床入組中，腦轉(zhuǎn)移人數(shù)很充分，這是最接近實(shí)際患者狀況的，在腦轉(zhuǎn)移的治療效果很好”，而基于這一情況，康方生物的產(chǎn)品擁有競(jìng)爭(zhēng)力。同時(shí)，在當(dāng)前并不是無(wú)藥可選的環(huán)境下，公司的產(chǎn)品還獲得了批準(zhǔn)，也說(shuō)明了監(jiān)管層對(duì)于公司產(chǎn)品的認(rèn)可。

回應(yīng)二：OS是兩條獨(dú)立曲線

事實(shí)上，康方生物的依沃西單抗在今日獲批之前就已多次出現(xiàn)在輿論中。作為康方生物獲批第二款雙抗產(chǎn)品，它也是這家公司的重要管線之一，未來(lái)也同樣要承擔(dān)商業(yè)化造血的任務(wù)。

同時(shí)，這款雙抗還是康方生物出海故事的演繹者。在2022年12月，康方生物與Summit Therapeutics達(dá)成協(xié)議，以50億美元總額實(shí)現(xiàn)出海（License out）交易。因?yàn)榻灰椎目傤~較高，所以引起了不小的關(guān)注。

不過(guò)，這也就使得這款產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)信披非常謹(jǐn)慎。這也是這一項(xiàng)目至今沒有流出OS（總生存期）這一金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的原因。

HARMONi其實(shí)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期注冊(cè)性研究，它的試驗(yàn)計(jì)劃是要在美國(guó)，加拿大，歐洲和中國(guó)同時(shí)招募患者。出海之后，該研究在美國(guó)、歐洲等海外研究部分由康方生物合作伙伴Summit Therapeutics（簡(jiǎn)稱"Summit公司"）負(fù)責(zé)推進(jìn)，康方生物負(fù)責(zé)這項(xiàng)試驗(yàn)在中國(guó)的部分。

當(dāng)前引發(fā)質(zhì)疑的數(shù)據(jù)出在中國(guó)。HARMONi研究在中國(guó)的部分也被稱為“AK112-301研究”。該研究的期中分析結(jié)果會(huì)在2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）以口頭報(bào)告的形式發(fā)表，它也是 “mPFS為7.06個(gè)月”的來(lái)源。

據(jù)此，康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜表示，產(chǎn)品數(shù)據(jù)有一部分會(huì)被用在公司合作方Summit的項(xiàng)目中，所以公司對(duì)于這一產(chǎn)品的信披比較謹(jǐn)慎，在當(dāng)前的摘要中也沒有去談OS這類的金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，但投資人其實(shí)未來(lái)馬上就可以在說(shuō)明書上看見它。

同時(shí)，夏瑜還表示，投資者會(huì)看到，這一產(chǎn)品的OS有明顯獲益趨勢(shì)，是非常漂亮的兩條線，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的曲線是完全分開的，“我們自己內(nèi)部會(huì)覺得這個(gè)數(shù)據(jù)非常亮眼?！钡b于和合作方之間的信披原因，夏瑜沒有透露具體數(shù)據(jù)。

此外，夏瑜還介紹，當(dāng)前依沃西獲批的只是其第一個(gè)適應(yīng)癥，是EGFR -TKI進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC，關(guān)于這個(gè)產(chǎn)品的其他適應(yīng)癥公司也還在推進(jìn)，她認(rèn)為都是可以期待的。

而康方生物的官網(wǎng)顯示，目前，依達(dá)方（依沃西的商品名）單藥對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC的III期頭對(duì)頭研究，依達(dá)方聯(lián)合化療對(duì)比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）的III期研究，以及依達(dá)方聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療sqNSCLC的全球多中心III期研究正在進(jìn)行中。同時(shí)，依達(dá)方也針對(duì)包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、以及其他瘤種的不同階段治療開展了研究探索。

回應(yīng)三：商業(yè)化箭在弦上

在5月24日中午的近況交流會(huì)中，夏瑜也介紹了產(chǎn)品的商業(yè)化準(zhǔn)備情況。

夏瑜表示，在過(guò)去的一年半近兩年的時(shí)間內(nèi)，康方生物的商業(yè)化銷售其實(shí)已經(jīng)給投資人交出了滿意的答卷。例如，卡度尼利既沒有進(jìn)醫(yī)保，適應(yīng)癥也不大，但銷售表現(xiàn)很好。

財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示，康方生物的卡度尼利單抗在2023年實(shí)現(xiàn)的產(chǎn)品銷售額為13.58億元人民幣，同比增長(zhǎng)149%。這一產(chǎn)品的上市時(shí)間是2022年6月，是首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)雙抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗。

而對(duì)于康方生物而言，卡度尼利是公司首個(gè)上市的雙抗產(chǎn)品，它的成敗將決定企業(yè)能否在雙抗領(lǐng)域自證實(shí)力。同時(shí)，這也是這家公司首個(gè)自己做商業(yè)化的產(chǎn)品。

在更早的2021年8月，康方生物的PD-1派安普利（商品名：安尼可，AK105）作為首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品上市，但它的銷售交給了正大天晴。

夏瑜表示，康方生物的商業(yè)化銷售團(tuán)隊(duì)非?？孔V，“三年前行業(yè)里，醫(yī)院里沒有人知道康方，現(xiàn)在再去問臨床專家，有多少人不知道康方？”，同時(shí)，卡度尼利的優(yōu)勢(shì)是低毒，病人體驗(yàn)好、醫(yī)生認(rèn)可，這也是公司把銷售做好了的重要原因。夏瑜提出，歷史已經(jīng)證明了康方的雙抗平臺(tái)是能做出好東西的，公司的效率大家也一直有目共睹的，康方一直說(shuō)到做到。

在過(guò)去的2023年，康方生物首次實(shí)現(xiàn)了年度盈利。數(shù)據(jù)顯示，公司當(dāng)年總收入為人民幣45.26億元，同比增長(zhǎng)440%，毛利為人民幣43.93億元，同比增長(zhǎng)491%。

夏瑜提出，公司接下來(lái)的重點(diǎn)工作就是依沃西的銷售，公司非常有信心，在建立好了企業(yè)和品牌形象之后，“我聽到了太多醫(yī)生都是說(shuō)期待這款藥的，所以我們對(duì)自己未來(lái)的銷售也充滿了信心，所以這點(diǎn)上，大家不要去擔(dān)憂它?！?/p>

夏瑜還透露，馬上就會(huì)有第一個(gè)患者接受依沃西的注射，公司的生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)整裝待發(fā)，運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)會(huì)很快地把這些藥都運(yùn)輸?shù)礁鞔筢t(yī)院，“我們的銷售團(tuán)隊(duì)就更不用說(shuō)了，早就是特別期待這個(gè)產(chǎn)品能讓病人用上?！?/p>