文|氨基觀察
GLP-1的產(chǎn)能緊缺，早已不是什么秘密。
過去幾年，GLP-1斷貨的消息，在全球各個國家不斷流傳。例如，早在2022年4月，澳大利亞藥物管理局開始不斷收到，來自患者及醫(yī)生群體反饋的Ozempic短缺信息。
在降糖適應癥之外，GLP-1在減肥領域的興起，讓需求急劇上升，而產(chǎn)業(yè)化的限制導致了產(chǎn)能難以短期內大幅跟上。短缺，難以避免。
未來，隨著GLP-1的適應癥繼續(xù)擴充，需求大概率還會繼續(xù)上升。
就在上周五，諾和諾德宣布，根據(jù)III期FLOW試驗，semaglutide顯著降低了患有慢性腎?。–KD）的2型糖尿病患者的死亡風險。諾和諾德預計，將于今年提交申請，將司美格魯肽的標簽擴大到CKD。
因此，GLP-1領域的競爭，除了臨床本身，還有產(chǎn)能，這是所有入局者已然清楚的賽點。只是，產(chǎn)能的投入上限或許沒有天花板。
同樣是在上周五，禮來宣布將在印第安納州的生產(chǎn)基地，額外投資53億美元擴充GLP-1產(chǎn)能。這意味著，其在印第安納州的總投入將達到90億美元。
禮來表示，這是公司歷史上最大的制造投資，也是美國歷史上對合成藥物API制造的最大一筆投資。
事實上，在入局GLP-1產(chǎn)能軍備競賽以來，禮來已經(jīng)宣布了超過180億美元的投資計劃；諾和諾德也不甘示弱，宣布的總投入力度并不遜色于禮來。
這場GLP-1產(chǎn)能之爭，無疑將醫(yī)藥行業(yè)的競爭激烈程度推向了新的高度。
01 躲不開的問題
在小分子藥物登陸歷史舞臺之前，以多肽形勢存在的GLP-1藥物，產(chǎn)能是躲不開的話題。這與多肽藥物的工藝有關。
傳統(tǒng)多肽的生產(chǎn)有諸多技術路線，主流的是通過固相多肽合成（SPPS）的方法實現(xiàn)。
SPPS工藝的優(yōu)點，是操作方便、可自動化、產(chǎn)品收率和純度較高；但缺點是，中間產(chǎn)物不可純化、投料比較大，且周期相對較長等。
在該工藝下生產(chǎn)，首先需要將氨基酸逐次偶聯(lián)到樹脂上，然后將多肽從樹脂上切割下來，并去除氨基酸側鏈保護基，最終得到多肽粗品。
接下來，需要再經(jīng)過諸如反相色譜的方式進行純化和轉鹽，經(jīng)過凍干或者噴霧干燥得到最終的API純品。
在生產(chǎn)車間進行的GMP生產(chǎn)，正常的縮合速度是每天（8小時）2個氨基酸。對于semaglutide這樣有31個殘基的長肽，單單固相合成可能就需要15天以上的時間。
而且，多肽的切割通常是經(jīng)過小的批次體積進行的。因此完成一個批次的合成、純化、分析、放行，很可能需要將近一個月的時間。
囿于多肽藥物通常較高的活性和較小的需求量，大多數(shù)CDMO的固相多肽合成釜提交都比較小，通常在1000升以下。
因此，在需求突然出現(xiàn)爆炸式增長的當下，產(chǎn)能成了最大的桎梏。由于工藝改進空間不大，GLP-1的產(chǎn)能問題，只能通過在不同地點擴建廠房的方式解決。
一場產(chǎn)能大戰(zhàn)，正在全球多地開打。
02 燒出新高度
擴張產(chǎn)能是所有藥企的意料之中，但意料之外在于，燒錢力度可能超出了所有藥企的想象。
禮來在印第安納州的生產(chǎn)基地，最初在2023年4月份提出。當時，在禮來的規(guī)劃中，總投資額為37億美元。
這筆投資，已經(jīng)是禮來歷史上在單一地點的最大制造投資。只是，這一紀錄并沒有保持太久。在今年5月份，這筆投資額已經(jīng)增長至90億美元。
無獨有偶，諾和諾德的投資，也出現(xiàn)了“超預期”的情況。為了應對產(chǎn)能問題，2023年6月諾和諾德宣布，擬投產(chǎn)23億美元擴建丹麥工廠。
不過，到了2023年11月，諾和諾德的本土工廠規(guī)模提升計劃大升級，總投入預計超過60億美元。
2023年，諾和諾德總共宣布了90億美元的投資計劃，并且在2024年初以110億美元的價格，收購了三座康泰倫特生產(chǎn)設施。
當然，藥企的擴張，都是建立在強烈的需求基礎之上。2024年第一季度，semaglutide的3款產(chǎn)品合計創(chuàng)收422億丹麥克朗，約合61.32億美元。市場預計，semaglutide今年銷售額或超280億美元，成為新晉藥王。而禮來的GLP-1藥物系列也在快速放量。
目前的旺盛需求，主要基于減肥藥市場。今年4月份，諾和諾德表示，每周大約有2.5萬名新的患者使用semaglutide的減肥版本，這是2023年12月美國患者使用數(shù)量的4倍，但還在快速增長。
但正如上文所說，GLP-1的需求，不僅僅是減肥藥。目前在心腦血管、阿爾茲海默癥、MASH等諸多領域，GLP-1都展現(xiàn)了極強的競爭力。
這意味著，未來GLP-1有可能成為慢性病領域的超現(xiàn)象級藥物。也正因此，在這樣的預期下，巨頭們不斷提高著自身產(chǎn)能的投入預算。
03 被拔高的門檻
隨著巨頭們在GLP-1藥物產(chǎn)業(yè)化上的持續(xù)重金投入，這一領域的入場門檻正被不斷推高。產(chǎn)能的擴充不僅是數(shù)量上的增長，更是技術和生產(chǎn)效率提升的體現(xiàn)。
以諾和諾德為例，其在丹麥的產(chǎn)能擴充計劃中明確提出了兩個目標：
首先，新工廠將采用最先進的“面向未來”的技術，具備足夠的靈活性以適應未來制造工藝的變化；其次，完善其全球價值鏈，不僅關注原料藥生產(chǎn)，也包括藥品包裝等環(huán)節(jié)。
這種規(guī)模經(jīng)濟帶來的成本優(yōu)勢，無疑為后來者在價格競爭上制造了障礙。
禮來在印第安納州的產(chǎn)能擴充同樣強調了利用最新技術和自動化，以實現(xiàn)生產(chǎn)效率、安全性和質量控制的最優(yōu)化。
對于后來者來說，要想在GLP-1這一競爭激烈的賽道上獲得一席之地，不僅需要在藥物療效上與現(xiàn)有藥物相媲美或更優(yōu)；同時，在產(chǎn)業(yè)化端，面對巨頭們的資本和先發(fā)優(yōu)勢，后來者需要展現(xiàn)出更強的競爭力。
研發(fā)端本就是一場大冒險，產(chǎn)業(yè)化端更是一大挑戰(zhàn)。這意味著，后來者需要在研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、資本運作等多個維度展現(xiàn)出足夠的戰(zhàn)略眼光和執(zhí)行力。這不僅是一場技術和資本的較量，更是一場關于創(chuàng)新和效率的全方位競爭。