文｜動脈網(wǎng)
藥企怎么才能找到那些隱藏的藍海市場？
一些癌種在一、二線治療出現(xiàn)耐藥性后，缺乏后續(xù)的治療方案，這其中存在著大量的市場機會。即便是備受藥企重視的肺癌領域，包括阿斯利康、默沙東、BMS、強生、君實以及百濟神州等藥企的競爭過去也多集中在非小細胞肺癌（NSCLC）領域，小細胞肺癌（SCLC）領域卻鮮有問津。
盡管SCLC患者占比僅有15%，但其中2/3的患者確診時已經(jīng)處于無法治愈的廣泛期，即便是發(fā)現(xiàn)較早的局限期患者，也有超過75%的患者會在根治性治療后出現(xiàn)復發(fā)，5年生存率僅5%左右，是肺癌中最為棘手的亞型。
盡管SCLC對化療呈現(xiàn)出較好的初始反應,但很快即產(chǎn)生復發(fā)或病情進展。耐藥形成，尤其是多藥耐藥的產(chǎn)生是影響SCLC治療的重要原因。目前，SCLC的二線及后線治療選擇極為有限，僅有少數(shù)藥物獲得批準。這意味著，若患者在一線治療后疾病進一步發(fā)展，將面臨缺乏有效后續(xù)治療方案的困境。
另一方面，隨著競爭的加劇，NSCLC新適應癥開發(fā)的難度越來越大，一些藥企開始將創(chuàng)新目標瞄向SCLC領域。特別是隨著新興靶點研究的突破，SCLC這一細分領域有望迎來大單品。
小細胞肺癌的ADC攻堅戰(zhàn)
隨著MNC的入局助推，ADC正成為SCLC領域的潛力新星。
去年底，默沙東和第一三共就3款處于臨床開發(fā)階段ADC管線達成了潛在總計220億美元（45億美元首付款＋10億美元研發(fā)里程碑＋165億美元商業(yè)里程碑）的全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。
相比起其余兩款需要在一定時間后才分別支付潛在15億美元的首付款，B7H3 ADC（DS7300）則是合同簽訂后立即支付全部15億美元首付款的項目。
差不多相同的時間，GSK也通過17.1億美元收購翰森制藥B7H3 ADC93管線，入局SCLC賽道。翰森制藥以1.85億美元預付款＋15.25億美元里程碑＋一定比例銷售分成的方式將B7H3 ADC HS-20093大中華區(qū)外的全球權益授權給GSK。
默沙東和GSK之所以同時看上B7H3靶點，在于其積極的早期臨床數(shù)據(jù)，不僅是小細胞肺癌的有力競爭者，甚至有希望破局腸癌、頭頸癌、前列腺癌以及肺鱗癌等。
以默沙東看上的DS-7300為例，它是全球首款進入臨床3期的靶向B7H3 ADC，全球預計入組1307例患者。截至2024年4月中旬，DS-7300共開展5項臨床研究，其中二線小細胞肺癌臨床3期研究計劃于2024年3月開始；同時，默沙東/第一三共還計劃將其聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗用于早期一線廣泛期小細胞肺癌的1/2期臨床。
DS-7300對多種實體瘤展現(xiàn)良好抗腫瘤活性。其中，SCLC亞組經(jīng)確認的ORR達53%，中位起效時間為1.2個月，所有患者靶病灶均有不同程度縮小。第一三共在2023世界肺癌大會上報告了SCLC隊列中位隨訪11.7個月的結果，DS-7300在后線小細胞肺癌人群中療效顯著，ORR為52.4%，mDoR為5.9個月，mPFS為5.6個月。
同時，DS-7300耐受性良好，不良事件可控，安全性特征與之前一致。此外，DS-7300在食管鱗癌、去勢抵抗前列腺癌和NSCLC的研究中，也初顯療效。特別是在預后更差的NSCLC亞型肺鱗癌上，其早期臨床也顯示出積極結果，或許這也是默沙東看重的原因之一。
HS-20093是繼HS-20089之后，GSK與翰森制藥的再一次深度合作。據(jù)翰森制藥在美國臨床腫瘤學會（ASCO）上公布的HS-20093臨床數(shù)據(jù)顯示，在用于50例受試者至少進行一次基線后的腫瘤評估，客觀緩解率ORR和疾病控制率DCR分別為30%和86%，中位無進展生存期mPFS為5.4個月。
在SCLC受試者中，ORR和DCR分別為63.6%和81.8%，mPFS為4.7個月，3個月PFS率達72.7%。HS-20093在多種現(xiàn)有標準治療失敗或不耐受標準治療的晚期實體瘤受試者中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效，特別是在小細胞肺癌中療效更優(yōu)。
為此，翰森制藥布局了多項臨床研究，針對SCLC、頭頸部鱗癌、前列腺癌以及復發(fā)或難治性骨與軟組織肉瘤，希望能快速推進占領市場。
在此之前，O藥和K藥這樣的重磅藥品都有意拓展SCLC適應癥，可后續(xù)由于O藥在CheckMate-331和CheckMate-451兩項關鍵臨床3期試驗的接連失利以及K藥臨床3期KEYNOTE-604未達到OS終點，兩家公司陸續(xù)撤銷了SCLC適應癥。因而在SCLC領域，可用藥物還是只有寥寥數(shù)款。
即便SCLC僅占肺癌的15%，可由于基數(shù)巨大，背后仍然是一個非常龐大的患者群體。隨著包括B7H3、DLL3等新興靶點得到驗證，患者尚未被滿足的臨床需要或?qū)⒂瓉硎锕狻?/p>
與巨頭賽跑，國產(chǎn)ADC奮起直追
重磅BD交易的出現(xiàn)，意味著B7H3 ADC離商業(yè)化又近了一步，國內(nèi)藥企自然不甘落于人后。
信達生物2023年全年營收62.06億元，其中產(chǎn)品收入為57.28億元，同比增長38.4%。信達生物同時表示，2024年將繼續(xù)推動多款ADC療法臨床研究。近期，信達旗下兩款B7H3 ADC藥物都取得了新的進展。
今年3月，信達B7H3 ADC藥物IBI129在國內(nèi)的臨床試驗申請獲默示許可，適應癥為晚期惡性實體瘤。同時，IBI129目前已在海外開啟臨床試驗。據(jù)公開資料顯示，該藥物是信達生物計劃在中國和澳大利亞同步開展臨床1期多中心研究探索全球創(chuàng)新潛力的差異化分子之一。
到了4月，信達生物在ClinicalTrials官網(wǎng)登記了B7-H3/EGFR雙抗ADC藥物IBI3001，在多種實體瘤中開展的臨床1/2期試驗（NCT06349408），計劃總?cè)虢M人數(shù)為180例。
IBI3001是全球首款進入臨床階段的B7-H3/EGFR雙抗ADC藥物，該研究入選了2024美國癌癥研究協(xié)會年會突破性研究。在2024 AACR上，信達生物宣布IBI3001具有多重增強機制，特別是在增強的EGFR信號阻斷、EGFR與B7-H3輔助有效載荷內(nèi)化和細胞毒性和ADC旁觀者效應方面。IBI3001在多個實體瘤的體內(nèi)外模型中都顯示出強效的腫瘤殺傷效果，且具有優(yōu)異的藥代動力學和安全性。
信達生物善于根據(jù)全球藥物開發(fā)的最新風向快速調(diào)整自身戰(zhàn)略，之前的生物類似藥、PD-1或是GLP-1等都是如此。在ADC領域信達也大有后來居上的態(tài)勢，不管是CLND18.2 ADC率先開啟臨床3期，還是B7H3 ADC的快速跟進，以及B7-H3/EGFR雙抗雙抗ADC的開發(fā)，信達開始憑借差異化創(chuàng)新參與行業(yè)競爭。
部分進度較快的B7H3藥物，數(shù)據(jù)根據(jù)公開信息整理
2024年2月，邁威生物發(fā)布公告，宣布其基于新型抗體偶聯(lián)技術平臺IDDC開發(fā)的靶向B7-H3 ADC藥物7MW3711的臨床試驗申請獲得FDA的批準，可針對晚期惡性實體瘤患者開展臨床試驗。
早在去年7月，7MW3711就獲NMPA批準針對晚期惡性實體瘤患者開展臨床試驗。7MW3711是邁威生物開發(fā)的具有完全知識產(chǎn)權的新一代抗體偶聯(lián)藥物分子。其注射人體后，可與腫瘤細胞表面的抗原結合進入腫瘤細胞，通過特定酶解作用，定向釋放小分子，從而實現(xiàn)對腫瘤的精準殺傷。
事實上，邁威生物在近兩年有多款ADC藥物進入臨床階段，得益于其自主開發(fā)的IDDC技術平臺，邁威生物開發(fā)的新一代ADC藥物具有更好的結構均一性、質(zhì)量穩(wěn)定性、藥效及耐受性。
除翰森、信達、邁威外，英諾湖也在3月份宣布旗下B7H3 ADC藥物ILB-3101用于晚期實體瘤患者的臨床申請在近期獲得NMPA正式受理。宜聯(lián)生物依托自主創(chuàng)新的TMALIN技術平臺所開發(fā)的靶向B7H3 ADC藥物YL-201也已處于臨床2期階段。
以目前B7H3 ADC競爭格局來看，國內(nèi)藥企在該熱門靶點上投入了大量的精力，并且部分管線已經(jīng)取得了不錯的臨床數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出了較強的競爭力，只是尚需加快步伐，以便能趕上第一波商業(yè)化紅利。
黃雀在后，TCE雙抗嶄露頭角
ADC之外，TCE雙抗也在SCLC領域顯示出強勁的競爭力。
近年來獲批的TCE雙抗適應癥以血液腫瘤為主，但同時也在實體瘤中展現(xiàn)出不凡的潛力。雖然實體瘤的腫瘤微環(huán)境浸潤難度較大，因此CAR-T攻克實體瘤一直是待解決的難題，但TCE雙抗可以通過結合腫瘤組織內(nèi)T細胞的形式完成T細胞活化，進而實現(xiàn)實體瘤的治療。
2023年底，安進宣布FDA已接受其DLL3 TCE雙抗新藥Tarlatamab(AMG757)的BLA申請并授予優(yōu)先審查權，用于治療鉑類化療后疾病進展的晚期小細胞肺癌成年患者。百濟神州擁有該藥物在中國的商業(yè)化權益。
從AMG757的關鍵臨床DeLLphi-301數(shù)據(jù)來看，每兩周靜脈注射一次，隨訪10個月以上，10mg和100mg組的ORR分別達到40%和32%，mDOR至少為6個月。兩組的mPFS分別為4.9個月和3.9個月。與默沙東買下的DS-7300相比（非頭對頭），有效性相當，安全性上無間質(zhì)性肺炎的問題。
DLL-3和B7H3這兩個進度較快的新藥屬于不同作用機制和藥物形式，因此在安全性允許的前提下存在聯(lián)用的可能性。
SCLC對化療非常敏感，可它又是一種容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、耐藥的癌種。因此本質(zhì)上是化療的ADC藥物盡管ORR值很高，但從B7H3 ADC和DLL-3 ADC在SCLC領域早期臨床數(shù)據(jù)來看，mDOR和mPFS等生存數(shù)據(jù)未見明顯優(yōu)勢，反而是屬于免疫治療的DLL-3 TCE展現(xiàn)出了更好的生存獲益，對于晚期患者而言更具實際價值。
目前，替康類藥物常用于SCLC二線治療，而新一代ADC有效載荷也多為替康類，也就是說無論應用在一線還是二線，對于患者整體OS獲益有限。除非SCLC化療有所突破，否則ADC類藥物局限性會一直存在。相較之下，TCE后線應用理論上可讓患者更加獲益。
考慮到DLL-3 TCE和B7H3 ADC已然得到驗證，那么B7H3 TCE也極有可能獲得突破，成為有前景的管線。目前全球布局B7H3 TCE管線的藥企并不太多，海外企業(yè)以武田進度最快，目前處于臨床2期，國內(nèi)天演藥業(yè)和廣州愛思邁率先布局。
ADC以量取勝，免疫以質(zhì)為先，兩者互補，將是SCLC領域破局的潛力種子。
肺癌，永不停歇的競爭
作為一個超級大癌種，肺癌市場的競爭從未停歇。
4月底，各家藥企陸續(xù)公布了Q1業(yè)績。阿斯利康Q1營收126億美元，同比增長19%；中國市場銷售額17.48億美元，同比增長13%；腫瘤領域一騎絕塵，銷售額達51億美元，同比增長26%。
截至2023年底，AZ產(chǎn)品能覆蓋一半以上的肺癌患者，是全球肺癌治療領域的領導者。作為目前僅有在免疫、靶向和ADC肺癌布局的企業(yè)，AZ旗下多款肺癌藥物都獲得較高的營收，其中Imjudo和Enhertu更是同比增長超70%。只是在SCLC領域中，近期熱度較高的B7H3和DLL-3兩個靶點上還沒看到AZ有所動作，未來是否會出手，值得觀察。
而肺癌市場的另一巨頭默沙東，布局則更為廣泛。
2024年Q1，默沙東營收158億美元，同比增長9%。其中，K藥銷售額達69.47億美元，同比增長24%。在基數(shù)不低的情況下，K藥依然實現(xiàn)了高增速。K藥能夠持續(xù)增長，與其在非小細胞肺癌（NSCLC）領域的強勢地位有關。
2023年，F(xiàn)DA批準了K藥與含鉑化療聯(lián)用作為手術前新輔助治療，并在手術后單藥作為輔助治療用于治療可切除NSCLC的患者。此外，默沙東還啟動了KRAS G12C抑制劑MK-1084聯(lián)合K藥用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床3期試驗。新療法的獲批進一步鞏固了K藥在肺癌領域的地位。
有了K藥打底，默沙東開始全面布局肺癌，特別是對于SCLC領域的重視，布局了該領域兩個重要的新晉靶點B7H3和DLL-3。包括準備啟動MK-2400用于SCLC臨床3期研究，收購Harpoon獲得用于SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的核心DLL-3 TCE管線。默沙東還特別重視肺癌適應癥的拓展，包括與第一三共合作開發(fā)ADC，和科倫博泰合作的SKB-264等。
不只是阿斯利康和默沙東，包括羅氏、輝瑞、諾華以及強生，都通過布局不同的驅(qū)動基因突變來爭奪肺癌治療市場。而在SCLC領域，進展則稍顯緩慢。過去僅有阿斯利康、羅氏、恒瑞和復宏漢霖的PD-L1抑制劑可供使用，并且整體獲益有限，ORR和mPFS與化療相當，僅mOS高出化療2~3個月。
據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2022年中國新發(fā)肺癌患者總?cè)藬?shù)約81.5萬，按小細胞肺癌15%的比例計算，國內(nèi)當年新發(fā)患者超12萬。因此，目前SCLC是患者多而藥物少的藍海領域，新晉靶點DLL-3和B7H3憑借積極的臨床數(shù)據(jù)，有望開啟小細胞肺癌的大藍海市場。
精準治療的發(fā)展方向不會變，挖掘細分領域隱藏的藍海市場才是未來競爭的關鍵。