界面新聞?dòng)浾?| 李科文

界面新聞編輯 | 謝欣

12月12日，科濟(jì)藥業(yè)公告，公司在美國(guó)子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時(shí)間12月11日晚上收到美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）的通知，要求暫停生產(chǎn)CT053、CT041和CT071的臨床試驗(yàn)，等待對(duì)位于北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢測(cè)后得出的結(jié)論。

受此消息影響，科濟(jì)藥業(yè)開盤跌停，隨后跌幅震蕩收窄，截至中午收盤，報(bào)收6.92港元/股，跌26.69%。

科濟(jì)藥業(yè)是一家在中國(guó)及美國(guó)擁有業(yè)務(wù)的生物技術(shù)公司，專注于治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤的創(chuàng)新CAR-T細(xì)胞藥物。據(jù)2023年半年報(bào)，科濟(jì)藥業(yè)的核心候選產(chǎn)品是用于治療R/R MM的zevor-cel（CT053）。此外，其實(shí)體腫瘤后續(xù)產(chǎn)品CT041處于確認(rèn)性II期臨床試驗(yàn)、CT011處于I期臨床試驗(yàn)及AB011處于Ib期臨床試驗(yàn)階段。

科濟(jì)藥業(yè)遭暫停的3項(xiàng)美國(guó)臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)對(duì)象均是目前藥企研發(fā)熱情高漲的CAR-T細(xì)胞療法。CT041是一種靶向Claudin18.2蛋白質(zhì)的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)腫瘤，主要治療胃癌/食管癌結(jié)合部胰癌及胰腺癌；CT053是一種升級(jí)的、用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的全人源自體BCMA CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品；CT071是一種靶向G蛋白偶聯(lián)受體C組5成員D(GPRC5D)的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤或復(fù)發(fā)/難治原發(fā)性漿細(xì)胞白血病。

此外，科濟(jì)藥業(yè)這3款CAR-T藥物的美國(guó)臨床試驗(yàn)遭暫停的原因都是或出現(xiàn)開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營(yíng)銷中的化學(xué)、制造和控制流程缺陷（CMC）。由于未披露具體原因，科濟(jì)藥業(yè)具體是CMC哪個(gè)具體細(xì)節(jié)陷入了缺陷還不得而知?？茲?jì)藥業(yè)也僅表示，公司將對(duì)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(cGMP)進(jìn)行全面檢測(cè)和改進(jìn)，并承諾與FDA密切合作，解決檢查發(fā)現(xiàn)的問題，以確保臨床試驗(yàn)和上市申請(qǐng)順利進(jìn)行和高質(zhì)量生產(chǎn)。

據(jù)財(cái)聯(lián)社，12月13日，科濟(jì)藥業(yè)公司人士回應(yīng)稱，F(xiàn)DA本次并未針對(duì)公司臨床數(shù)據(jù)提出疑問，此次FDA的專業(yè)建議主要是因CMC相關(guān)問題，有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進(jìn)行合規(guī)完善，并非針對(duì)工藝問題，這也讓公司有了明確的觀察項(xiàng)，幫助公司更有針對(duì)性地提升。公司有信心很快完成，會(huì)盡快將整改方案提供給FDA，后續(xù)保持交流，并落實(shí)整改。

CAR-T藥物屬于新興技術(shù)，技術(shù)工藝復(fù)雜，且個(gè)性化程度較高。也仍存在監(jiān)管法規(guī)等方面的不確定性，不過(guò)，隨著像Kymrlan、Yescarta、Tecartus這三款最早的CAR-T藥物于2019年前在全球范圍內(nèi)陸續(xù)獲批，各國(guó)的監(jiān)管部門也積累了更為科學(xué)的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)。因此，自2021年以來(lái)，從事CAR-T藥物研發(fā)的企業(yè)都面臨著在開發(fā)與生產(chǎn)中接受監(jiān)管部門的審查，以評(píng)估CMC（化學(xué)、制造和控制）是否存在潛在的缺陷。

CAR-T藥物審評(píng)時(shí)被暴露存在CMC缺陷已是常態(tài)。據(jù)藥品法規(guī)企業(yè)科志康醫(yī)藥的中美審評(píng)解析，根據(jù)FDA所公開的6款上市CAR-T藥物的審評(píng)文件整理的數(shù)據(jù)，頻率最高的CMC缺陷是分析方法的相關(guān)問題，諸如方法驗(yàn)證不充分、方法適用性證明不足等，美國(guó)FDA要求申請(qǐng)人提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)依據(jù)以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等支持性信息來(lái)輔助說(shuō)明，必要時(shí)也可能要求申請(qǐng)人在上市后開展額外驗(yàn)證研究。

發(fā)生頻率較高的CMC缺陷則是原輔料質(zhì)量控制和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)兩方面。據(jù)科志康醫(yī)藥中美審評(píng)解析，在初次遞交申請(qǐng)時(shí)，不少藥企常常出現(xiàn)原輔料合規(guī)證明文件遺漏的情況，無(wú)法充分證明材料的選擇依據(jù)。另外還有部分材料并未按照法規(guī)與藥典要求進(jìn)行內(nèi)部檢測(cè)控制，在審評(píng)時(shí)也容易遭到監(jiān)管機(jī)構(gòu)質(zhì)疑。而對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這一項(xiàng)，常出現(xiàn)的問題便是增減檢測(cè)項(xiàng)目以及調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)范圍。

此外，近年來(lái)，全球范圍內(nèi)有多個(gè)CAR-T臨床項(xiàng)目因安全問題被暫停。全球各地監(jiān)管部門，特別是美國(guó)FDA對(duì)于CAR-T藥物的上市審查是愈發(fā)謹(jǐn)慎。

特別是，近期CAR-T藥物還陷入了致癌風(fēng)波。11月28日，美國(guó)FDA發(fā)布公告，F(xiàn)DA收到了多個(gè)患者經(jīng)靶向BCMA或CD19 CAR-T藥物治療后的T細(xì)胞惡性腫瘤報(bào)告，數(shù)據(jù)來(lái)自臨床試驗(yàn)和上市后的不良事件，其中出現(xiàn)住院和死亡。FDA認(rèn)為目前獲批的所有CAR-T療法均存在繼發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，11月30日，科濟(jì)藥業(yè)在微信公眾號(hào)公告，截至目前，科濟(jì)藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)治療患者總數(shù)超過(guò)500例，其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例，未觀察到T細(xì)胞腫瘤案例?？茲?jì)藥業(yè)認(rèn)為，這次事件對(duì)公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程沒有實(shí)質(zhì)影響。