由上海報(bào)業(yè)集團(tuán) | 界面新聞主辦的2023【大健康常春論壇】于11月16日在北京柏悅酒店圓滿落幕。此次論壇共有有4場(chǎng)主旨演講及2場(chǎng)圓桌對(duì)話，邀請(qǐng)到諸多生物醫(yī)藥領(lǐng)域的專家學(xué)者及領(lǐng)軍企業(yè)的代表出席，圍繞AI浪潮下醫(yī)療行業(yè)的生產(chǎn)力重塑、消費(fèi)級(jí)醫(yī)療對(duì)商業(yè)機(jī)會(huì)的識(shí)別與把握等主題展開(kāi)深度討論。宏觀經(jīng)濟(jì)正緩慢復(fù)蘇，當(dāng)此關(guān)鍵時(shí)刻，我們更需要靜下心來(lái)認(rèn)真聽(tīng)一聽(tīng)他人的洞見(jiàn)。論壇現(xiàn)場(chǎng)，君實(shí)生物首席質(zhì)量官、前FDA駐華辦公室助理主任、前CDE首席科學(xué)家王剛先生發(fā)表了《從首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1在美獲批看FDA對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的監(jiān)管思路》。
以下是演講文字實(shí)錄：
感謝上海報(bào)業(yè)界面新聞的邀請(qǐng)，我首次參加常春論壇。界面新聞高級(jí)副總裁郭為中先生此前講述了大健康領(lǐng)域的幾個(gè)顯著特點(diǎn)：“大”人物、“大”話題、“大”事件。正如蔡教授的演講中所體現(xiàn)的那樣，這些特點(diǎn)得到了完美的詮釋。我恰好是反面的，人物小、事件小、話題也比較小。
首先簡(jiǎn)要介紹一下君實(shí)生物。公司總部位于上海，并在蘇州和上海設(shè)有兩家商業(yè)化生產(chǎn)的工廠。自2012年冬季成立以來(lái)，公司一直專注于創(chuàng)新單抗生物藥的研發(fā)和生產(chǎn)。在短短十年間，取得了一些令人矚目的成就。例如，公司的PD-1藥物于2018年成為中國(guó)首個(gè)被CDE批準(zhǔn)上市的PD-1，并在上個(gè)月被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，成為中國(guó)首個(gè)在美國(guó)上市的創(chuàng)新生物藥。這一里程碑式的成就彰顯了公司在創(chuàng)新生物藥領(lǐng)域的實(shí)力和影響力。此外，公司擁有豐富的產(chǎn)品管線，公司在美國(guó)的舊金山和馬里蘭設(shè)有研發(fā)基地，馬里蘭也是公司臨床試驗(yàn)和申報(bào)的總部，這些基地為公司的研發(fā)和海外申報(bào)工作提供了強(qiáng)有力的支持。
公司擁有兩個(gè)商業(yè)化工廠，其中一個(gè)位于蘇州吳江，規(guī)模較小且較為老舊，此次通過(guò)FDA認(rèn)證正是蘇州的工廠。此外，公司在上海臨港新建了一個(gè)42000升單抗的商業(yè)化生產(chǎn)基地，完全具備商業(yè)化生產(chǎn)能力。上圖所示為公司在國(guó)內(nèi)獲批的PD-1產(chǎn)品特瑞普利，目前已被正式批準(zhǔn)了6個(gè)適應(yīng)癥，另有4個(gè)適應(yīng)癥正在國(guó)內(nèi)申報(bào)審批過(guò)程中，預(yù)計(jì)最快將于明年初獲得批準(zhǔn)。下圖所示為公司在美國(guó)的商品名，即中國(guó)生產(chǎn)的特瑞普利在美國(guó)的商品名。該藥物于10月27日獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，是美國(guó)歷史上第一款專門用于治療一線和二線鼻咽癌的藥物。該藥物不僅是在美國(guó)獲批的中國(guó)創(chuàng)新生物藥的代表，同時(shí)也填補(bǔ)了美國(guó)在鼻咽癌治療領(lǐng)域的空白。在此之前，美國(guó)沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何專門用于治療鼻咽癌的藥物。左邊是FDA批準(zhǔn)了第一款用于一線治療鼻咽癌和二線治療鼻咽癌的官方新聞，右邊是幾天后，美國(guó)腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在中心的新聞綜述中專門提到特瑞普利是“美國(guó)批準(zhǔn)第一款用于治療鼻咽癌的產(chǎn)品”，親自為中國(guó)生物藥在美國(guó)獲批背書(shū)。
公司在2012年年底成立，2015年底在中國(guó)開(kāi)展首款臨床試驗(yàn)，2017年年底在美國(guó)申報(bào)IND進(jìn)行一期安全性臨床探索。2018年年底，特瑞普利在中國(guó)黑色素瘤被批準(zhǔn)。2020年，公司根據(jù)在中國(guó)批準(zhǔn)的二線三線治療鼻咽癌的數(shù)據(jù)與FDA進(jìn)行溝通，F(xiàn)DA認(rèn)為公司申請(qǐng)的PD-1二線治療鼻咽癌適應(yīng)癥符合罕見(jiàn)病的要求，授予公司罕見(jiàn)病藥物認(rèn)定。
公司隨后將這些數(shù)據(jù)提交給FDA評(píng)估，這個(gè)過(guò)程中有一些有趣的事情。公司在美國(guó)申請(qǐng)二線鼻咽癌的同時(shí)，繼續(xù)在中國(guó)開(kāi)展了一線鼻咽癌的臨床試驗(yàn)，這是全球開(kāi)展最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。隨后公司在中國(guó)的申請(qǐng)獲批的同時(shí)，將一線的數(shù)據(jù)提交給FDA進(jìn)行溝通。FDA對(duì)公司的PD-1二線和一線治療分別授予了突破性療法認(rèn)定。公司原計(jì)劃在美國(guó)申報(bào)二線的，但由于一線治療的數(shù)據(jù)很好，F(xiàn)DA要求公司同時(shí)申報(bào)一線治療的適應(yīng)癥。公司因此隨即將剛剛在國(guó)內(nèi)獲批的一線的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、翻譯后提交給美國(guó)，并獲得了第二個(gè)突破性療法認(rèn)定，同時(shí)允許公司滾動(dòng)遞交數(shù)據(jù)。公司從2021年年初開(kāi)始陸陸續(xù)續(xù)滾動(dòng)遞交數(shù)據(jù)，直到2021年10月份，分別將二線和一線的臨床數(shù)據(jù)都提交給了FDA。FDA從2021年10月份開(kāi)始正式審評(píng)，當(dāng)時(shí)估計(jì)突破性療法審評(píng)時(shí)間最長(zhǎng)為6個(gè)月，公司估計(jì)在2022年4月份會(huì)被批準(zhǔn)。但疫情對(duì)批準(zhǔn)產(chǎn)生了很大影響，特別是在FDA開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查方面受到了很大的阻礙。所以FDA采取了遠(yuǎn)程審計(jì)的方式，分別在2022年2月份和3月份對(duì)公司的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和臨床部門進(jìn)行了遠(yuǎn)程審計(jì)。雖然審計(jì)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何重大問(wèn)題，公司覺(jué)得肯定沒(méi)有問(wèn)題，但FDA還是表示還是要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查后再做是否批準(zhǔn)的決定。
對(duì)于是否因?yàn)槊绹?guó)政治原因?qū)е聦徟茏鑶?wèn)題，我認(rèn)為這種猜測(cè)是沒(méi)有充分根據(jù)的。因?yàn)橹忻狸P(guān)系的發(fā)展并沒(méi)有影響到特瑞普利的審批。此外，雖然有一家中國(guó)企業(yè)的出海計(jì)劃受到了挫折，但這并不意味著所有中國(guó)企業(yè)的出海計(jì)劃都會(huì)受到影響。
基于我對(duì)FDA的了解，我認(rèn)為其仍是一個(gè)科學(xué)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。在當(dāng)時(shí)的情況下，可能存在一定的政治考量，但他們?nèi)詧?jiān)持進(jìn)行遠(yuǎn)程審計(jì)，以確保藥物的安全性和有效性。君實(shí)生物此前從未有過(guò)向FDA申報(bào)的產(chǎn)品的經(jīng)歷，也從未有過(guò)任何合規(guī)歷史，因此我認(rèn)為FDA為了確保藥物的質(zhì)量和安全性，要求對(duì)生產(chǎn)和臨床現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的要求是合理的。此外，考慮到2022年初中國(guó)藥企出海受阻的情況，我認(rèn)為FDA會(huì)更加慎重。從這一事件來(lái)看，F(xiàn)DA的做法似乎是合理的。然而，由于簽證和購(gòu)票受到影響，現(xiàn)場(chǎng)檢查被推遲到2023年5月。在進(jìn)行了為期二周的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和為期三周的臨床現(xiàn)場(chǎng)檢查后，最終確認(rèn)沒(méi)有問(wèn)題，F(xiàn)DA才予以批準(zhǔn)。
為什么鼻咽癌在美國(guó)被視為罕見(jiàn)病呢，實(shí)際上美國(guó)每年只有2000例發(fā)病率，然而，在中國(guó)這并非罕見(jiàn)病，全世界每年有13萬(wàn)新增病例，其中一半發(fā)生在中國(guó)，每年都有數(shù)萬(wàn)人的死亡，因此，我們?cè)谥袊?guó)的獲批并不是基于罕見(jiàn)病的標(biāo)準(zhǔn)。但鼻咽癌在美國(guó)是罕見(jiàn)病，因此FDA給予了孤兒藥和突破性療法等優(yōu)惠政策。
下面不再贅述關(guān)于開(kāi)展鼻咽癌治療的例證，值得一提的是，公司在中國(guó)已完成了二線三線治療的藥物批準(zhǔn)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一線治療的臨床試驗(yàn)。我認(rèn)為當(dāng)時(shí)的臨床設(shè)計(jì)是非常出色的，完全符合國(guó)際GCP標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，采用了雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)是Overall Survival（總生存率）和Progression-Free Survival（無(wú)進(jìn)展生存率），我們開(kāi)展了多中心臨床試驗(yàn)。
受疫情影響，在美國(guó)的試驗(yàn)由于入組病人非常困難，導(dǎo)致進(jìn)度受阻。FDA充分考慮了各種因素，如何權(quán)衡這些問(wèn)題呢？FDA需要美國(guó)的人口數(shù)據(jù)，但在罕見(jiàn)病方面他們有相對(duì)靈活的策略，最終公司選擇了二線和一線治療鼻咽癌的兩個(gè)適應(yīng)癥去申請(qǐng)美國(guó)市場(chǎng)，并獲得了批準(zhǔn)。
深入探討一下，二線三線的治療按照中國(guó)當(dāng)時(shí)的情況批準(zhǔn)了PFS數(shù)據(jù)，這是單臂研究的數(shù)據(jù)，證明是安全有效的，CDE在此基礎(chǔ)上批準(zhǔn)了相關(guān)藥物，F(xiàn)DA也接受了申請(qǐng)，并將其認(rèn)定為孤兒藥和突破性療法。然而，后續(xù)更好的一線治療的臨床數(shù)據(jù)陸續(xù)出現(xiàn)，這個(gè)研究一級(jí)二線治療的研究都是是由廣東中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授領(lǐng)銜的，其中一線治療的JUPITER-02研究是多中心雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，接近300名患者參與，是世界上針對(duì)鼻咽癌開(kāi)展的最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。我們雖然稱之為多國(guó)研究，但實(shí)際上只有東南亞國(guó)家和地區(qū)參與其中，包括中國(guó)南部和東南亞的病人。FDA不承認(rèn)這是一個(gè)多國(guó)臨床試驗(yàn)，而是定義為單一地區(qū)臨床試驗(yàn)。但無(wú)論如何，這個(gè)研究在科學(xué)界和臨床領(lǐng)域都受到了高度評(píng)價(jià)。之前提到的二線三線治療的研究發(fā)表在Journal of Clinical Oncology上發(fā)表，而一線治療的研究論文作為Nature Medicine封面文章發(fā)表，受到了廣泛的關(guān)注和贊譽(yù)，該研究由徐瑞華教授領(lǐng)銜完成。
之前提到過(guò)，F(xiàn)DA開(kāi)展了兩次生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查，一次遠(yuǎn)程檢查和一次現(xiàn)場(chǎng)檢查。遠(yuǎn)程檢查由四位檢查員參與，持續(xù)兩周；現(xiàn)場(chǎng)檢查由三位檢查員進(jìn)行，持續(xù)兩周。此外，還有一次臨床遠(yuǎn)程檢查和一次臨床現(xiàn)場(chǎng)檢查，臨床現(xiàn)場(chǎng)線下檢查持續(xù)三周的時(shí)間。應(yīng)該說(shuō)檢查結(jié)果是非常令人滿意的，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)都得到了高度認(rèn)可。在此之前公司和臨床點(diǎn)從未被FDA檢查過(guò)，甚至沒(méi)有被任何一個(gè)外國(guó)監(jiān)管部門檢查過(guò)。因此此次檢查雖然有些微小缺陷需要整改，但總體來(lái)說(shuō)是滿意的。
我們不僅在美國(guó)進(jìn)行申報(bào)，實(shí)際上，我們同時(shí)也在歐盟、英國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行申報(bào)。歐盟的審評(píng)已經(jīng)結(jié)束，目前正在等待他們的檢查。英國(guó)和歐盟還在協(xié)調(diào)，澳大利亞已經(jīng)正式申請(qǐng)。在歐洲的申請(qǐng)，除了鼻咽癌以外，還增加了另外一個(gè)適應(yīng)癥食管鱗癌。美國(guó)的合作伙伴Coherus將幫助公司未來(lái)的產(chǎn)品上市和銷售。在中東地區(qū)，公司與Hikma合作，他們負(fù)責(zé)在中東以及北非國(guó)家和地區(qū)的申報(bào)，這些工作目前都在進(jìn)行中。公司在東南亞、北美和南美以及印度與Dr. Reddy’s合作；在東南亞，公司已與康聯(lián)達(dá)生技 (Rxilient Biotech) 宣布將設(shè)立合資公司Excellmab ，他們將與公司合作負(fù)責(zé)東南亞的申報(bào)工作。
現(xiàn)在回過(guò)頭來(lái)談?wù)凢DA申請(qǐng)方面的問(wèn)題。首當(dāng)其沖的是FDA對(duì)中國(guó)生物產(chǎn)品以及創(chuàng)新藥的政策：關(guān)于FDA的法規(guī)與生物產(chǎn)品的監(jiān)管，實(shí)際上我一直在研究，F(xiàn)DA法規(guī)中對(duì)臨床研究和申報(bào)研究有明確規(guī)定，如果臨床試驗(yàn)不是在FDA登記的，而是在其他國(guó)家登記的，只要滿足以下條件就可以使用這些臨床數(shù)據(jù)在美國(guó)申請(qǐng)臨床或用來(lái)支持申報(bào)：首先，臨床試驗(yàn)必須是精心設(shè)計(jì)和嚴(yán)格執(zhí)行的。其次，臨床試驗(yàn)必須符合GCP的原則。FDA雖然沒(méi)有充足資源對(duì)每個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，但可以通過(guò)遞交數(shù)據(jù)來(lái)審核。如果FDA認(rèn)為有必要，他們有權(quán)進(jìn)行檢查，檢查時(shí)這些數(shù)據(jù)必須是可得且能被確認(rèn)。如果這些早期臨床數(shù)據(jù)不能滿足FDA的要求，F(xiàn)DA不會(huì)簡(jiǎn)單地拒絕申請(qǐng)，仍會(huì)進(jìn)行評(píng)估并告知存在的問(wèn)題。
從上述內(nèi)容中可以明確看出，鼓勵(lì)國(guó)外的IND去美國(guó)申報(bào)是符合FDA要求的，但必須遵循GCP規(guī)定開(kāi)展。最基本的要求是在需要時(shí)可以拿出臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)；更進(jìn)一步，如果數(shù)據(jù)用于支持上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA是持歡迎態(tài)度的。然而，在國(guó)外開(kāi)展的臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)在美國(guó)申報(bào)上市時(shí)，條件就比開(kāi)展臨床時(shí)更高，要求數(shù)據(jù)符合美國(guó)人群特征，以及符合美國(guó)的臨床醫(yī)療實(shí)踐。
回溯到2022年2月初，可以發(fā)現(xiàn)美國(guó)ODAC會(huì)議上的討論中已經(jīng)明確指出，如果在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在美國(guó)申請(qǐng)上市，那么必須符合美國(guó)人群以及美國(guó)的醫(yī)療實(shí)踐，如有必要，還要求與美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)的相似藥物進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比。
此外，F(xiàn)DA的第二條要求是，如果有需要，臨床試驗(yàn)應(yīng)在符合要求的臨床點(diǎn)由主要研究者（PI）領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展。這實(shí)際上并不存在問(wèn)題，因?yàn)橹袊?guó)的三甲醫(yī)院和其他臨床試驗(yàn)醫(yī)院都擁有優(yōu)秀的臨床醫(yī)生和設(shè)備條件。
最后，需要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。實(shí)際上，臨床現(xiàn)場(chǎng)檢查的要求并不很高，能否滿足其要求是我們需要關(guān)注的問(wèn)題。如果不滿足美國(guó)的這些要求，申請(qǐng)就有可能被拒絕。因此，中國(guó)申請(qǐng)的案例中，存在申請(qǐng)了也可能被拒絕批準(zhǔn)的情況。
我們可以從一些項(xiàng)目和機(jī)制中得到一些美國(guó)對(duì)于中國(guó)或創(chuàng)新藥的政策和想法。首先，為了加快腫瘤創(chuàng)新藥的批準(zhǔn)，美國(guó)FDA在2017年在前副總統(tǒng)拜登的積極推動(dòng)下成立了腫瘤卓越中心。這個(gè)中心推出了一系列項(xiàng)目來(lái)推動(dòng)腫瘤產(chǎn)品的早日上市，并調(diào)動(dòng)了FDA跨部門的資源進(jìn)行綜合審評(píng)。此舉意在用最優(yōu)秀的資源、最快的速度推動(dòng)新產(chǎn)品盡早上市?，F(xiàn)在批準(zhǔn)的腫瘤藥大多數(shù)都是由FDA腫瘤卓越中心批準(zhǔn)的。
另外值得一提的項(xiàng)目是Project Orbis。為了加快藥品的審評(píng)速度及可及性，美國(guó)與一些國(guó)家經(jīng)過(guò)談判建立了互認(rèn)機(jī)制。例如，美國(guó)與加拿大、英國(guó)、澳大利亞、以色列、巴西和新加坡等國(guó)建立了互認(rèn)機(jī)制。美國(guó)審評(píng)完后，可以將資料分享給這些國(guó)家，由這些國(guó)家確定是否根據(jù)美國(guó)批準(zhǔn)來(lái)決定產(chǎn)品在各自國(guó)家的上市批準(zhǔn)。然而，目前中國(guó)并不在這個(gè)互認(rèn)的國(guó)家名單中。
此外，F(xiàn)DA還有專門的實(shí)時(shí)審評(píng)和加快審評(píng)的機(jī)制。值得一提的是中國(guó)CDE目前也有類似的機(jī)制來(lái)加快審評(píng)速度。
Richard Pazdur博士曾說(shuō)“I have a right to change my mind”，之前Richard Pazdur博士鼓勵(lì)中國(guó)的企業(yè)用中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)到美國(guó)去申報(bào)。后來(lái)Richard Pazdur博士認(rèn)為情況有所改變，他于2022年2月4日在《柳葉刀》上發(fā)表的文章題目為 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?，文章主要觀點(diǎn)是用基于來(lái)自單一的地區(qū)且不包括美國(guó)人群的臨床數(shù)據(jù)申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市是不符合GCP原則的，不能在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。與此同時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合美國(guó)的臨床實(shí)踐，申報(bào)前需要加強(qiáng)與FDA的溝通。
總結(jié)上述內(nèi)容：第一是產(chǎn)品差異化，包括適應(yīng)癥的差異化。第二是加強(qiáng)和FDA的交流溝通。
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