文|氨基觀察
從PD-1到HER2再到GLP-1，內(nèi)卷橫行的當下，所有人都在找出路，也指向了一個標準答案：差異破萬卷。
但何為差異？又或者說，怎樣的差異才能破萬卷？HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物圖卡替尼，為我們展示了一種可行的操作。
將時間拉回到2020年，彼時全球范圍內(nèi)圍繞著HER2乳腺癌的競爭已經(jīng)相當激烈。
單抗方面，羅氏的曲妥珠單抗已經(jīng)在這一領域稱雄多年；ADC方面，前有第二代HER2 ADC藥物T-DM1獨霸一方，后有新秀第三代ADC藥物DS-8201迎頭趕上；小分子方面，拉帕替尼和來那替尼兩款HER2 TKI早已獲批上市。
很多人在這條賽道上卷生卷死，而看起來優(yōu)勢并不明顯的圖卡替尼，卻通過藥物聯(lián)用、瞄準差異化適應癥，開辟了一片獨屬于自己的天地，腦轉(zhuǎn)移乳腺癌。
2022年，僅這一個適應癥就為圖卡替尼帶來了3.53億美元的銷售額。在強者如云的HER2賽道，圖卡替尼能夠獲得這樣的成績，已屬難得。
對于國內(nèi)創(chuàng)新藥企來說，圖卡替尼在HER2領域突圍的故事絕對不失為一個成功的樣本：一個普通的藥物，如何洞悉真正的臨床未滿足需求，依靠差異化的臨床開發(fā)策略，抓住內(nèi)卷賽道里為數(shù)不多的機會，最終兌現(xiàn)為商業(yè)成功。
這場?????Her2靶點之爭，沒有最優(yōu)解，只有更優(yōu)解。
/ 01 / 聯(lián)合療法的利刃
圖卡替尼的成功背后，離不開聯(lián)合療法的貢獻。
一直以來，聯(lián)合療法都是創(chuàng)新藥拉開效果差距的關鍵，在HER2 TKI領域亦是如此。臨床前研究顯示，使用小分子TKI可以使腫瘤細胞表面的HER2表達增加，有可能加強抗HER2單抗介導的ADCC效應（抗體依賴的細胞毒作用），發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤作用。
所謂ADCC效應，是指抗原在和抗體結(jié)合后，由于帶有了表面標記，而引發(fā)具有細胞毒性作用的細胞的攻擊，進而清除抗原。ADCC效應更強，理論上殺傷力也會更大。因此，在臨床試驗中圖卡替尼選擇和HER2 ADC藥物T-DM1聯(lián)用，以對抗腫瘤。
后來的事實也證明了，圖卡替尼聯(lián)用策略的正確性。名為HER2CLIMB的臨床試驗結(jié)果顯示，圖卡替尼聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗組患者有更長的無進展生存期，并且可以使腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進展或死亡風險降低三分之二，死亡風險降低約52%。
憑借這一結(jié)果，2020年4月，圖卡替尼獲得FDA的加速批準在美國獲批上市，聯(lián)合曲妥珠單抗、卡培他濱用于經(jīng)過一線及以上HER2治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者。
憑借這一適應癥，2021年、2022年圖卡替尼的全球銷售額分別為3.34億美元和3.53億美元，已經(jīng)遠超過了另外兩款早早上市的HER2 TKI藥物。
事實上，不僅對于HER2小分子藥物，對于HER2 ADC藥物來說，也能通過聯(lián)用帶來更大的想象空間。
在另外一項名為HER2CLIMB-02的三期臨床試驗中，圖卡替尼聯(lián)合了ADC藥物T-DM1，評估二者在HER2+晚期乳腺癌中效果，近日這一臨床試驗成功達到臨床終點。
目前，圖卡替尼仍在不斷拓展聯(lián)合療法的合作對象。Seagen開展了一項名為HER2 CLIMB-04的II期試驗，將圖卡替尼與DS-8201組合，以探索二者治療二線HER2+乳腺癌的效果。
/ 02 / 差異化的適應癥選擇
當然，圖卡替尼能夠成功開疆擴土的另一關鍵，還在于差異化的適應癥選擇。
與大部分HER2藥物不同，圖卡替尼將適應癥的選擇側(cè)重于腦轉(zhuǎn)移乳腺癌上。這一決策不難理解，雖然T-DM1、DS-8201在內(nèi)的HER2 ADC藥物將乳腺癌患者的生存期顯著延長，但隨之而來的是乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也呈現(xiàn)上升趨勢。
據(jù)《Cancers》上的一篇研究顯示，高達30-50%的乳腺癌患者可能會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。
對于這部分腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者來說，由于血腦屏障的存在，HER2單抗對于腦轉(zhuǎn)移患者幾乎很難發(fā)揮作用，大部分腦轉(zhuǎn)移患者疾病控制的時間通常只有幾個月，生存預后依舊很差，亟待探索新的治療突破。
而小分子藥物由于分子較小，可以通過血腦屏障更好地結(jié)合更廣泛的胞內(nèi)和胞外靶點，因此也有望對抗乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。
在上文所說的HER2CLIMB試驗中也能發(fā)現(xiàn)這一點。在這項實驗針對腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中，圖卡替尼聯(lián)合治療組與對照組的1年無進展生存率分別為24.9%與0%；中位PFS（無進展生存期）分別為7.6個月和5.4個月。
值得一提的是，DS-8201也布局了針對腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的臨床試驗。在名DESTINY-Breast03的臨床試驗中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為15個月，顱內(nèi)病灶ORR為63.9%。
雖然從數(shù)字上看，DS-8201似乎更強，但二者入組患者情況并不相同。在HER2CLIMB臨床試驗中，高達47.5%的患者有腦轉(zhuǎn)移，其中既有穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者又有活動性腦轉(zhuǎn)移患者。但在DESTINY-Breast03臨床試驗，僅入組了23.8%的穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者。
未來，二者在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移領域的較量，誰勝誰負還是個未知數(shù)。
除了腦轉(zhuǎn)移乳腺癌這一適應癥，圖卡替尼也是首個在非乳腺癌適應癥上獲得成功的HER2小分子藥物。2023年1月，圖卡替尼獲得FDA加速批準，與曲妥珠單抗聯(lián)合用于既往治療過的RAS野生型HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，成為FDA批準的首款HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向療法。
目前，圖卡替尼針對乳腺癌之外適應癥的探索還在繼續(xù)。
/ 03 / 沒有最優(yōu)解，只有更優(yōu)解
圖卡替尼成功從HER2包圍圈突圍的故事，也向我們展示了什么是真正的差異化藥物研發(fā)。某種程度上，這也是一種更高段位的卷。走別人沒走過的路，不被別人卷，而是卷向別人。卷到極致就是破局。
而這，恰恰是不少國內(nèi)藥企需要補齊的一種能力。
過去幾年時間里，“內(nèi)卷”是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)領域避不開一個關鍵詞。
不論是從當初的PD-1，還是如今的HER2靶點，都上演著幾近相同的內(nèi)卷故事：當一個靶點成功性被驗證后，無數(shù)后來者蜂擁而至，所做的靶點、適應癥無限趨同，最終出現(xiàn)同質(zhì)化產(chǎn)品過剩的情況。
好在，隨著中國創(chuàng)新藥發(fā)展不斷成熟、回歸冷靜，越來越多的國內(nèi)藥企也開始意識到這一問題，反內(nèi)卷、差異化的藥物研發(fā)，逐漸成為當下創(chuàng)新藥從業(yè)者追求的新方向。
而這也帶了一個新的問題，什么是真正的差異化？又該如何做出差異化產(chǎn)品？這一問題，或許沒有所謂的標準答案。
在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，差異化是方方面面的，從適應癥的差異化、不同疾病評估標準的差異、不同臨床階段用藥的差異等，都存在著差異化的空間。
事實上，我們也能看到，國內(nèi)一些玩家在HER2領域的差異化布局，也取得了一定的成績。
比如，今年5月，羅氏以7000萬美元首付款+ 6.1億美元潛在里程碑款，獲得贊榮醫(yī)藥的口服小分子HER2抑制劑ZN-A-1041的全球權(quán)益。
ZN-A-1041被羅氏看重的原因，或許就在于其針對晚期腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的差異化布局，能與羅氏現(xiàn)有產(chǎn)品管線形成互補趨勢，減弱DS-8201帶來的壓力。
再比如，5月8日，百力司康與衛(wèi)材就HER2 ADC藥物BB-1701達成BD交易，交易總額高達20億美元。
在HER2 ADC賽道已經(jīng)相當內(nèi)卷的情況下，衛(wèi)材仍然選擇引進BB-1701的原因就在于，這款ADC選擇了艾日布林作為毒素，獨特的毒素選擇決定了這款ADC有克服DS-8201耐藥的潛力。
總而言之，不管是圖卡替尼，還是國內(nèi)差異化HER2藥物們?nèi)〉玫碾A段成績，都說明了一件相同的事情，不論是在何種內(nèi)卷的賽道中，通過差異化的藥物研發(fā)，后來者仍有機會殺出一條血路。
所有的創(chuàng)新藥研發(fā)，都是尋找最優(yōu)解的摸索過程，這條路沒有終點。這場HER2靶點之爭，也不例外。??