文|氨基觀察
等待著Trop2靶點(diǎn)的會(huì)是怎樣一個(gè)未來？關(guān)于這個(gè)問題，似乎沒人說得清。畢竟，當(dāng)下的Trop2 ADC領(lǐng)域充滿割裂。
一面，是狂飆的Trodelvy。
即便外界對(duì)這個(gè)全球首款Trop2 ADC藥物爭(zhēng)議滿滿，有人覺得它的效果有待加強(qiáng)，還有人覺得它的安全性不夠完美。但這一切都沒能阻止Trodelvy的狂飆，二季度Trodelvy銷售額2.6億美元，同比增長(zhǎng)63%。
另一面，是讓人大失所望的DS-1062。
與ADC王者DS-8201一脈相傳的DS-1062，此前被市場(chǎng)寄予了厚重的希望。人們希望它能像DS-8201一樣，顛覆非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療格局。但現(xiàn)實(shí)的情況是，目前無(wú)論是從療效還是從安全性上來看，DS-1062的表現(xiàn)都無(wú)法滿足人們的想象。
在這樣割裂的局面下，Trop2的前路是陷阱還是餡餅，無(wú)人知曉。
唯一確定的是，作為HER2之后ADC最為火爆的靶點(diǎn)之一，TROP-2已經(jīng)吸引了全球大大小小無(wú)數(shù)的藥企入局，這必將是一場(chǎng)殘酷的競(jìng)爭(zhēng)。
01 無(wú)法忽視的毒性問題
7月初，阿斯利康/第一三共研發(fā)的TROP2 ADC產(chǎn)品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到PFS主要終點(diǎn)。
面對(duì)這項(xiàng)“積極結(jié)果”，投資者們卻不買賬，第一三共股價(jià)跌幅高達(dá)15%，為2008年以來最大盤中跌幅；阿斯利康股價(jià)大跌8%，市值蒸發(fā)195億美元。
這背后，最關(guān)鍵的問題之一便是安全性，不僅間質(zhì)性肺炎又被提及，而且在DS-1062的臨床中觀察到一些5級(jí)不良事件，也就是說，有患者因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)而身亡。
ADC藥物的設(shè)計(jì)初衷，是將毒性藥物遞送至特定細(xì)胞，以克服傳統(tǒng)化療藥物治療窗窄、毒性大的問題。
但是現(xiàn)實(shí)很豐富，理想很骨感?，F(xiàn)實(shí)中再?gòu)?qiáng)大的藥物也不可能做到完美，在展示出驚人療效的同時(shí)，ADC藥物毒性問題無(wú)法令人忽略。
拿HER2 ADC藥物DS-8201來說，其對(duì)抗乳腺癌的效果固然強(qiáng)悍，但它所存在的間質(zhì)性肺炎副作用也一直為人詬病。
在熱門靶點(diǎn)TROP2中，安全性問題同樣不可忽略。
除了前文提到的DS-1062，吉利德的Trop2 ADC藥物Trodelvy的表現(xiàn)也難以令人滿意。
在ASCENT研究中，其3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到45%，其中主要三級(jí)不良反應(yīng)為疲勞（52%）、惡心(62%)、腹瀉(65%)、中性粒細(xì)胞減少(64%)。中性粒細(xì)胞減少和腹瀉這兩項(xiàng)副作用，更是被FDA標(biāo)上了黑框警告。
對(duì)比之下，科倫博泰的SKB264在三陰乳腺癌2期臨床試驗(yàn)中的安全性表現(xiàn)，看起來要更稍好一些。
具體來說，55.9%的患者報(bào)告了3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件，其中最常見的是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（23.7%）、貧血（20.3%）、血小板計(jì)數(shù)減少（16.9%）。
雖然SKB264血液毒性同樣不算低，不過在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)生因TRAE導(dǎo)致的死亡，也沒有觀察到間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。
值得一提的是，除了常見的血液毒性，不少Trop2 ADC在臨床試驗(yàn)中還出現(xiàn)了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。
例如，Trodelvy在ASCENT臨床試驗(yàn)中9%的患者出現(xiàn)了皮疹、5%的患者出現(xiàn)眼毒性；恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921更是在一期臨床試驗(yàn)中，就出現(xiàn)了4例劑量限制性毒性，均為3級(jí)口腔炎。
這些副作用的出現(xiàn)或許是因?yàn)?，TROP2不僅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌種正常表達(dá)，還在乳腺、子宮頸、前列腺、皮膚、胃、胸腺等大量正常人組織中表達(dá)。其中，TROP2覆蓋大的區(qū)域，比如皮膚、口腔黏膜受到藥物脫靶影響較大，也就容易出現(xiàn)口腔炎、皮疹等副作用。
也是由于Trop2在正常組織的廣泛表達(dá)決定了，針對(duì)Trop2的藥物研發(fā)需要盡量加將藥物靶向遞送至惡性組織，控制脫靶情況的發(fā)生，以盡量減少對(duì)表達(dá)高水平Trop2的正常組織的潛在毒性。這，顯然還是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。
除了安全性，TROP2靶點(diǎn)面對(duì)的一個(gè)考驗(yàn)在于療效問題。
02 療效的上限是多少？
作為被全球藥企追捧的熱門靶點(diǎn)，TROP2顯然不能僅滿足于屈居三陰性乳腺癌一隅，能否成功向乳腺癌、肺癌這些大癌種進(jìn)軍，決定了其能否扛起在HER2之后的ADC領(lǐng)域第二桿大旗。
今年2月，吉利德的Trodelvy拿下了治療HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌這一適應(yīng)癥。這本該是一件好事。不過，DS-8201的不斷發(fā)力，讓Trodelvy在這一領(lǐng)域的未來充滿了未知的色彩。
DS-8201正在布局HER2低表達(dá)患者，而由于HER2低表達(dá)患者此前屬于HER2陰性患者群體的一部分，因此，DS-8201與Trodelvy的目標(biāo)人群存在重疊。
雖然在臨床試驗(yàn)中，Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線，二者數(shù)據(jù)并不能直接比較。但未來，隨著二者一同將進(jìn)入更前線的HER2陰性乳腺癌治療領(lǐng)域，屆時(shí)真正的較量將會(huì)到來。
事實(shí)上，在7月份DS-8201已經(jīng)開展了針對(duì)HR+、HER2低表達(dá)或陰性的乳腺癌三期臨床試驗(yàn)，二者免不了要經(jīng)歷一場(chǎng)面對(duì)面的較量。面對(duì)來勢(shì)洶洶的DS-8201，在這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，Trodelvy能否獲得勝利還是個(gè)未知數(shù)。
在肺癌領(lǐng)域，TROP2靶點(diǎn)面臨的考驗(yàn)同樣不小。
目前，肺癌領(lǐng)域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款進(jìn)入三期臨床的Trop2 ADC藥物。不過，從目前的數(shù)據(jù)來看，這三款藥物的表現(xiàn)，尚不能徹底顛覆肺癌領(lǐng)域的格局。
在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，與目前的標(biāo)準(zhǔn)療法多西他賽患者無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 僅4個(gè)月的效果相比，Trodelvy帶來的改善仍不明顯。
在此前的臨床1/2期試驗(yàn)中，針對(duì)54例經(jīng)Trodelvy治療的NSCLC患者（中位數(shù)接受過3線的治療），所有患者的ORR(客觀緩解率)為19%、mDOR(中位緩解持續(xù)時(shí)間)為6個(gè)月、mPFS(中位無(wú)進(jìn)展生存期)為5.2個(gè)月、mOS(中位總生存期)為9.5個(gè)月。
此前備受期待的DS-1062，針對(duì)肺癌的表現(xiàn)同樣無(wú)法令人滿意。
雖然與多西他賽相比，DS-1062針對(duì)晚期NSCLC的三期臨床數(shù)據(jù)，在PFS這一主要終點(diǎn)上，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。不過，在腫瘤藥物的金標(biāo)準(zhǔn)總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)上，數(shù)據(jù)尚未成熟，還需要時(shí)間觀察。
這也意味著，相較于多西他賽，DS-1062目前還沒能展現(xiàn)出OS優(yōu)勢(shì)。
相比之下，SKB264在肺癌的早期臨床數(shù)據(jù)似乎更值得期待。
SKB264公布的1/2期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在入組的43例NSCLC患者中（76%接受過2線以上治療），39例可評(píng)估療效，ORR為43.6%，mDOR為9.3個(gè)月,mOS尚未達(dá)到；在20例EGFR突變患者中，ORR為60%、mDOR為9.3個(gè)月、mPFS為11.1個(gè)月。
若僅從數(shù)字來看，SKB264的表現(xiàn)最突出。當(dāng)然，三者并非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，SKB264針對(duì)肺癌表現(xiàn)如何，還需要更多的成熟臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。
總體來看，在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌這兩個(gè)大癌種領(lǐng)域，Trop2 ADC還需要不斷證明自己的實(shí)力。
03 向前一步是餡餅還是陷阱
HER2 ADC之后，國(guó)內(nèi)藥企正爭(zhēng)相搶占Trop2 ADC高地。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)在研的Trop2 ADC已達(dá)十余款，分別來自于科倫博泰、君實(shí)生物、詩(shī)健生物、復(fù)旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒。其中進(jìn)度最快的是科倫博泰。
8月14日，科倫博泰的SKB264治療局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的三期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)達(dá)到三期臨床的Trop2 ADC。
可以看到，盡管Trop2 ADC的安全性和和有效性面臨著不小的挑戰(zhàn)，但這并未影響國(guó)內(nèi)藥企布局的熱情。
這也不難理解，即便在目前僅拿下了HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌、晚期膀胱癌這三個(gè)適應(yīng)癥的情況下，吉利德的Trodelvy銷售額仍然獲得了不錯(cuò)的增長(zhǎng)。吉利德最新的二季報(bào)顯示，Trodelvy銷售額同比增長(zhǎng)63%，達(dá)到2.6億美元。
若是Trop2 ADC能繼續(xù)乘風(fēng)破浪，拿下非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，未來必然會(huì)獲得更大的想象空間。
況且，相比于HER2靶點(diǎn)，Trop2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局較為緩和，目前全球范圍內(nèi)僅有Trodelvy一款產(chǎn)品獲批上市。Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但無(wú)論從安全性還是有效性來說，其產(chǎn)品都存在著升級(jí)的空間；而另一款潛力產(chǎn)品DS-1062，目前看上去也未必能延續(xù)DS-8201的強(qiáng)勢(shì)。這樣看來，Trop2 ADC的競(jìng)爭(zhēng)格局未定，國(guó)產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望。
不過，不能忽略的一點(diǎn)是，在面臨著療效和安全性的雙重考驗(yàn)之下，Trop2 ADC的未來也充滿著不確定性。
事實(shí)上，國(guó)內(nèi)入局研發(fā)的藥企中，百奧泰已經(jīng)放棄了第一代Trop2 ADC的研發(fā)，而詩(shī)健生物、復(fù)旦張江的產(chǎn)品雖然在2021年就已經(jīng)進(jìn)入臨床，但目前進(jìn)度仍停留在臨床一期階段。
從這些藥企的表現(xiàn)，我們也不難發(fā)現(xiàn)，Trop2 ADC藥物的研發(fā)并不會(huì)太輕松。
面對(duì)Trop2靶點(diǎn)的誘惑，向前一步到底是餡餅還是陷阱呢？