文|氨基觀察
在BTK抑制劑試圖攻下自身免疫的這些年里，希望和失望的故事輪番上演。
當(dāng)BTK抑制劑于腫瘤領(lǐng)域大獲成功后，一些人將目光投轉(zhuǎn)向BTK抑制劑的另一片應(yīng)許之地：重磅炸彈頻出的自身免疫疾病領(lǐng)域。
故事的開(kāi)始，二期臨床試驗(yàn)也的確出現(xiàn)過(guò)一些好消息，比如德國(guó)默克的BTK抑制劑evobrutinib，便在治療多發(fā)性硬化癥的2期臨床試驗(yàn)中得到了積極結(jié)果。
遺憾的是，當(dāng)BTK抑制劑研究繼續(xù)深入，傳來(lái)的卻是一次又一次令人失望消息。包括賽諾菲、阿斯利康、禮來(lái)和羅氏在內(nèi)多家巨頭的BTK抑制劑，均在自免領(lǐng)域遭遇療效、安全性的雙重打擊。
一種懷疑的聲音開(kāi)始出現(xiàn)：BTK抑制劑真能治療自免疾病嗎？
就在身處其中的人們，信心一點(diǎn)點(diǎn)消散之際，成功的天平，終于開(kāi)始向堅(jiān)守者慢慢傾斜。
8月9日，諾華的BTK抑制劑remibrutinib用于慢性自發(fā)性蕁麻疹兩項(xiàng)III期臨床研究均取得積極結(jié)果，達(dá)到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。這也是首個(gè)在自免領(lǐng)域成功完成三期臨床的BTK抑制劑。
在藥企圍繞著B(niǎo)TK抑制劑治療自免疾病，進(jìn)行多年的追逐后，身處其中的人終于看到了創(chuàng)新藥研發(fā)中光亮的一面：即使挫折與失望常伴，但希望和期待還是更多一些。
01 反復(fù)倒在自免領(lǐng)域
在腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑是當(dāng)之無(wú)愧的明星藥物。2022年，全球獲批上市5款BTK抑制劑合計(jì)銷售額達(dá)111億美元。
不過(guò)，隨著腫瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)越發(fā)擁擠，一些企業(yè)開(kāi)始另辟蹊徑，就BTK抑制劑用于治療自身免疫疾病的適應(yīng)癥進(jìn)行深入研究。
遺憾的是，相比于腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索之路難言順利，此前，不管是在療效，還是安全性方面，BTK抑制劑的表現(xiàn)都難以讓人滿意。
從療效上來(lái)看，BTK抑制劑對(duì)多種自免疾病的進(jìn)擊，均以失敗告終。
2018年禮來(lái)宣布終止引進(jìn)產(chǎn)品Poseltinib治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床，理由是期中分析顯示缺乏療效；2021年9月，賽諾菲公布的治療天皰瘡的3期研究結(jié)果顯示，PRN1008與安慰劑達(dá)到完全緩解的患者比例無(wú)顯著差異，試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。
接二連三的失敗，讓市場(chǎng)開(kāi)始懷疑，BTK抑制劑治療自免這條路真能走得通嗎？
陰影開(kāi)始籠罩整個(gè)賽道。好在，仍有一些人還在堅(jiān)持。
但沒(méi)想到，等待著這些堅(jiān)持者的，是來(lái)自安全問(wèn)題的打擊。
2022年6月30日，F(xiàn)DA暫停了賽諾菲BTK抑制劑PRN2246在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無(wú)力的開(kāi)展的3期臨床試驗(yàn)，原因是臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了多例藥物引發(fā)的肝損傷副作用。
這一問(wèn)題不僅限于賽諾菲，默克的evobrutinib、諾誠(chéng)健華的奧布替尼，都由于潛在肝損傷的問(wèn)題，被FDA黃牌警告，暫停了部分臨床試驗(yàn)。
要知道，自免領(lǐng)域與腫瘤領(lǐng)域不同，大多數(shù)自免疾病并不致命，但需要長(zhǎng)期用藥，所以自免領(lǐng)域?qū)λ幬锏陌踩砸螅饶[瘤藥物高得多。這種情況下，如果安全性的隱憂解決不了，BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的發(fā)展必然會(huì)受到影響。
在藥效和安全性的雙重打擊下，所有人都在等待一個(gè)好消息的出現(xiàn)，一個(gè)能給予所有堅(jiān)守在這一領(lǐng)域的人信心的好消息。
02 一場(chǎng)久違的勝利
在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰(zhàn)自身免疫疾病失敗后，這一領(lǐng)域迎來(lái)了久違的勝利。
8月9日，諾華發(fā)布公告，其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項(xiàng)III期研究均達(dá)到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，即第12周時(shí)每周蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分（UAS7）與基線相比的絕對(duì)變化。
Remibrutinib是一種共價(jià)不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結(jié)合無(wú)活性的BTK構(gòu)象，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抑制，沒(méi)有結(jié)合的藥物則會(huì)從體內(nèi)清除，減少全身暴露，降低毒副作用。
或許Remibrutinib獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，決定了其具有較好的安全性。
早在今年4月，諾華就表示，自家的BTK抑制劑可能不會(huì)和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的產(chǎn)品出現(xiàn)一樣的安全問(wèn)題。迄今為止，在其臨床試驗(yàn)中也的確沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)肝損傷的跡象。
4個(gè)月后的今天，Remibrutinib帶來(lái)的勝利消息，也證明了其在安全性上的優(yōu)勢(shì)。
盡管諾華暫未透露Remibrutinib的具體安全性數(shù)據(jù)，不過(guò)，慢性自發(fā)性蕁麻疹這種疾病，對(duì)于藥物的安全性要求只會(huì)更高。因此，不難猜測(cè)，在安全性上，Remibrutinib的表現(xiàn)應(yīng)該不存在問(wèn)題。
關(guān)于Remibrutinib更多的詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)，諾華表示將會(huì)在近期召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上展示，屆時(shí)我們可以更進(jìn)一步了解其安全性表現(xiàn)。
同時(shí)，諾華還預(yù)計(jì)，2024年開(kāi)始會(huì)向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交Remibrutinib的上市申請(qǐng)，如果一切順利，Remibrutinib將成為近十年后第二款獲批治療蕁麻疹的生物制劑，也將成為首個(gè)拿下自免疾病適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
這對(duì)于一眾還在自免領(lǐng)域沉浮的BTK抑制劑玩家來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)極大的鼓勵(lì)。
雖然Remibrutinib尚未獲批上市，但首個(gè)成功的三期臨床試驗(yàn)，至少證明了，BTK抑制劑治療自免疾病的機(jī)制并不存在問(wèn)題，安全性問(wèn)題也并非是跨不過(guò)去的門檻。
所有的質(zhì)疑與不確定，也可以暫時(shí)告一段落。
03 競(jìng)賽的新起點(diǎn)
諾華Remibrutinib的臨床成功，也將BTK抑制劑競(jìng)賽帶到了新的起點(diǎn)。
過(guò)去，BTK抑制劑的主要競(jìng)爭(zhēng)集中在血液瘤領(lǐng)域。不過(guò)，這一領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激烈，百濟(jì)神州、禮來(lái)、艾伯維等眾多強(qiáng)勢(shì)選手扎堆，對(duì)于大部分后來(lái)者而言，想要在這一領(lǐng)域拿下一席之地，絕非易事。
但在自免領(lǐng)域，情況則大不相同。目前，尚未有BTK抑制劑獲批自免適應(yīng)癥，這也就意味著，這一領(lǐng)域的座次尚未確定。這種情況下，只要數(shù)據(jù)足夠能打，任何人都有機(jī)會(huì)脫穎而出。
作為全球僅次于腫瘤的用藥市場(chǎng)，自免領(lǐng)域一直蘊(yùn)藏著巨大機(jī)遇。
比如，上一任藥王修美樂(lè)，2022年年銷售額212億美元，靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，自免頂流不只有修美樂(lè)。全球藥物銷售額前100名中，自免藥物占比超過(guò)20%。
重磅炸彈頻出，使得人們對(duì)于BTK抑制劑進(jìn)軍自免領(lǐng)域期待極高，因此，即便倍受打擊，大部分玩家們也仍然沒(méi)有輕易放棄。
比如，默克并沒(méi)有停止evobrutinib的現(xiàn)有的3期臨床研究，賽諾菲也于去年調(diào)整了tolebrutinib的臨床試驗(yàn)方案而繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，并且5月份羅氏的fenebrutinib在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的2期FENopta研究取得了積極結(jié)果。
如果說(shuō)，過(guò)去這些藥企是在巨大的失敗壓力下謹(jǐn)慎前行，那么，如今諾華的成功，至少讓他們看到了希望的光亮。
看上去，在BTK抑制劑搶占自免領(lǐng)域的戰(zhàn)爭(zhēng)中，勝利的天平已經(jīng)開(kāi)始向勇敢堅(jiān)持的藥企緩緩傾斜。接下來(lái)，留給藥企們的考驗(yàn)，或許將是，如何在這條新賽道中占據(jù)上風(fēng)。