文|動脈網(wǎng)
時隔半年，膠原蛋白產(chǎn)品又再火起來了。
在社交平臺小紅書上，有一篇筆記關(guān)注度很高，標(biāo)題是“如果我注射膠原蛋白之前看到這篇就好了”，很多人在評論區(qū)分享自己對膠原蛋白填充劑的理解，和踩過的坑。小紅書上這樣的話題，往往是一款新產(chǎn)品成為爆品后的標(biāo)配。
1年前的6月，膠原蛋白企業(yè)巨子生物上市，曾掀起了這種高端原料在一級市場上的投資熱潮。不到1年時間，創(chuàng)健醫(yī)療、未名拾光、典晶生物等多家致力于實現(xiàn)膠原蛋白規(guī)模化生產(chǎn)，并建立下游產(chǎn)品品牌的創(chuàng)新企業(yè)獲得機(jī)構(gòu)注資，吸金總額數(shù)億元，君聯(lián)資本、IDG資本、鼎暉、越秀產(chǎn)業(yè)基金、元禾控股等頂級專業(yè)機(jī)構(gòu)紛紛入局。
上個月，錦波生物登陸北交所，膠原蛋白行業(yè)的競爭梯隊已然初步形成。在錦波生物的招股說明書中，記載了2021年剛獲批上市的重組人源化膠原蛋白植入劑的驚人戰(zhàn)績。這款售價不菲的輕醫(yī)美真皮填充劑，短短1年半即賣出近1.5億元，直接帶動了企業(yè)整體收入增長，也將這個爆款頻出的行業(yè)，再度推到聚光燈下。
古老原料的新勢能
一直以來，膠原蛋白作為一類特殊的產(chǎn)品，用途很難被定義，但爆品頻出。
膠原蛋白首先是一種相當(dāng)傳統(tǒng)的醫(yī)用材料。公元前2世紀(jì)，羅馬醫(yī)學(xué)家就使用來自于腸的膠原材料作為縫合線，修復(fù)斷裂肌腱。時至今日，膠原蛋白線仍然是手術(shù)縫合中十分重要的線型材料。
在疊加復(fù)雜工藝后，膠原蛋白被用作軟組織填充材料。上世紀(jì)80年代，艾爾建、強(qiáng)生等海外醫(yī)藥巨頭，嘗試開發(fā)用途更加廣泛的膠原蛋白產(chǎn)品。1981年，艾爾建旗下的牛膠原真皮填充劑Zyderm獲得FDA批準(zhǔn)上市，點燃了全球輕醫(yī)美的第一波熱潮。
膠原蛋白是人體中含量最多的蛋白質(zhì)，它有很強(qiáng)的組織支撐作用。注入體內(nèi)后，膠原蛋白可以和人體自有膠原一起支撐皮膚，而分散的膠原則形成柔軟、粘稠的纖維結(jié)構(gòu)，能使凹陷恢復(fù)，實現(xiàn)支撐填充效果。據(jù)統(tǒng)計，到1995年，全球有超過100萬名患者使用牛膠原進(jìn)行治療，膠原蛋白占據(jù)軟組織填充劑市場90%的份額。
膠原蛋白作為軟組織填充劑的熱度，持續(xù)20多年，直到被玻尿酸、肉毒素替代。2004年前后，持久性、安全性更好，實現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)工藝的透明質(zhì)酸后來居上，早期的膠原蛋白填充劑悉數(shù)退出了歷史舞臺。幾年間，強(qiáng)生旗下人源膠原蛋白重磅產(chǎn)品Evolence停產(chǎn)，艾爾建也撤銷了膠原產(chǎn)品線。
膠原蛋白產(chǎn)品進(jìn)入更多國人視線，是在疊加了修復(fù)、保濕等功能性護(hù)膚的熱門概念后。2019年，網(wǎng)絡(luò)直播帶貨，讓醫(yī)美面膜成為爆品。幾個知名品牌的醫(yī)美面膜供不應(yīng)求，單價和銷量水漲船高之下，背后的生產(chǎn)商迎來了巨大的商業(yè)成功。數(shù)據(jù)顯示，2019年，敷爾佳、巨子生物、創(chuàng)爾生物等醫(yī)美面膜廠商營收大漲。其中，敷爾佳的營收從上年的3.7億元暴增至13.4億元，是當(dāng)年醫(yī)美面膜熱的最大贏家，巨子生物和創(chuàng)爾生物則分別狂攬9.57億元和3.02億元營收。
但醫(yī)美面膜熱很快被遏制。2020年，國家藥監(jiān)局明確提出，不存在“械字號面膜”和“醫(yī)美面膜”，行業(yè)的急劇增長被踩下急剎車?；貧w理性的醫(yī)用敷料，仍然是手術(shù)后傷口恢復(fù)、慢性濕疹和過敏皮膚修復(fù)、醫(yī)美光電項目后皮膚維養(yǎng)的關(guān)鍵工具。
膠原蛋白填充劑開始受到關(guān)注，是在2017年前后。注射玻尿酸帶來的嚴(yán)重丁達(dá)爾現(xiàn)象，讓許多愛美女性望而卻步。膠原蛋白為乳白色、不透光，可以起到即刻遮蓋的效果，逐漸成為眶周填充的主要注射材料。2021年，錦波生物的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白凍干纖維獲批上市，成為同類中首款獲得醫(yī)療器械資質(zhì)的產(chǎn)品。這款重組人源化膠原蛋白植入劑甫一上市，即成為爆款。膠原蛋白填充劑的應(yīng)用，也從眶周向淚溝、鼻翼、唇部等部位拓展。
誠然，膠原蛋白填充劑作為輕醫(yī)美填充材料的應(yīng)用，才剛剛起步。過去2年間，膠原蛋白填充劑紛紛上架各地美容機(jī)構(gòu)，玻尿酸、肉毒素仍然是具有壓倒性市場優(yōu)勢的存在。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2021年，國內(nèi)膠原蛋白在注射填充材料產(chǎn)品的市場規(guī)模約37億元，占比8.7%，同期透明質(zhì)酸和肉毒素針劑的市場規(guī)模約為217億元和 139 億元，占比 51.2%和 32.8%。
從醫(yī)用材料、軟組織填充劑，到醫(yī)用敷料、真皮填充劑，漫長的市場教育之下，膠原蛋白成為特別容易產(chǎn)出下游爆品的生物材料。
一切皆可膠原蛋白
膠原蛋白爆品頻出的一個原因，在于本身的類型多樣。在脊椎動物中，共有29種不同的膠原蛋白，它們結(jié)構(gòu)各異 ，能夠?qū)崿F(xiàn)多元化的功能。
按照結(jié)構(gòu)是否為纖維狀，膠原蛋白可以分為纖維狀和非纖維狀兩大類。其中，纖維狀膠原蛋白主要承擔(dān)細(xì)胞支架的功能，固定細(xì)胞位置、發(fā)揮錨定作用，也為組織提供拉伸強(qiáng)度和剛度，比如I型、II型、III型、V型、XI型膠原蛋白等，均屬于纖維狀膠原蛋白。而非纖維蛋白，則進(jìn)一步細(xì)分為基底膜膠原蛋白、短鏈膠原、FACIT、跨膜膠原蛋白等，常見的典型代表是IV型膠原蛋白。
在全部29類膠原蛋白中，I 型膠原在所有膠原中含量最高，約占膠原總量的 80%-90%，主要分布在皮膚、肌腱等組織，主要承擔(dān)細(xì)胞支架的功能。III型膠原蛋白目前熱度最高，是真皮填充材料首選的膠原蛋白類型，它在新生兒皮膚中含量較高，主要有修復(fù)功能。
與透明質(zhì)酸、殼聚糖、聚乳酸等線性結(jié)構(gòu)材料不同，膠原蛋白的生物活性由其特殊的三螺旋結(jié)構(gòu)決定。膠原蛋白具備高拉伸強(qiáng)度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細(xì)胞毒性等特性，還能促進(jìn)細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞粘附、與新生細(xì)胞和組織協(xié)同修復(fù)創(chuàng)傷。
隨著人類對膠原蛋白結(jié)構(gòu)性功能探索的不斷深入，膠原蛋白新產(chǎn)品的高端化趨勢也變得明顯。具體而言，膠原蛋白的下游應(yīng)用，主要在生物醫(yī)用材料和功能性化妝品兩個方面探索高端新品。一位曾密集接觸國內(nèi)膠原蛋白廠商的投資人告訴動脈網(wǎng)，實際上，在絕大多數(shù)的膠原蛋白應(yīng)用場景中，還沒有出現(xiàn)足夠優(yōu)秀的產(chǎn)品，膠原蛋白的應(yīng)用潛力還沒有被充分挖掘。
生物醫(yī)用材料方面。近年間，膠原蛋白的材料形式和應(yīng)用范圍不斷拓展，出現(xiàn)了膠原凝膠、海綿、纖維、薄膜等多種材料形式，對應(yīng)了眼角膜保護(hù)材料、黏膜修復(fù)材料、人工皮膚、心臟瓣膜、骨、可注射膠原材料和藥物載體等相對高端的下游產(chǎn)品。據(jù)弗若斯特沙利文，2017年至2021年間，國內(nèi)膠原蛋白生醫(yī)材料市場規(guī)模從10億元增至 32億元，預(yù)計到2027年，將增至199億元。
功能性護(hù)膚品作為膠原蛋白產(chǎn)品開發(fā)的大潛力場景，關(guān)注度頗高。過去2年間，以膠原蛋白命名的產(chǎn)品數(shù)量從1980個增至3023個。具體而言，膠原蛋白普遍應(yīng)用于化妝水、精華、乳液、面膜等品類，逐步向高端線延申。據(jù)弗若斯特沙利文，2017-2021 年中國功效性護(hù)膚品市場規(guī)模從133億元增至308億元。
從實驗室的效果來看，重組膠原蛋白表現(xiàn)出優(yōu)秀的保濕性能。數(shù)據(jù)表明，含0.1%類人膠原蛋白的化妝水或乳液，其保濕性能優(yōu)于不含類人膠原蛋白的實驗樣品。而補(bǔ)水，正是消費者的第二大皮膚痛點。有研究表明，一半以上女性認(rèn)為，粗糙、干燥、暗黃是困擾她們最多的皮膚問題。
20世紀(jì)80年代，國外護(hù)膚品品牌商早在就將膠原蛋白應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域，但大多數(shù)具有原料優(yōu)勢的廠商，更專注于醫(yī)用材料、食品領(lǐng)域等，在化妝品領(lǐng)域涉足不深。這為國內(nèi)膠原蛋白化妝品品牌提供了機(jī)會。2009年，巨子生物開始布局重組膠原蛋白護(hù)膚產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)，研發(fā)出多款保濕、修復(fù)功能顯著的相關(guān)產(chǎn)品。2023年1月，創(chuàng)健醫(yī)療旗下的重組XVII型膠原蛋白，被成功收入國際化妝品原料目錄，是國內(nèi)護(hù)膚品牌高端化的重要參與者。
資金扎堆的重組法，能破解膠原蛋白的量產(chǎn)之困嗎？
與透明質(zhì)酸在爆發(fā)之初即實現(xiàn)了高效量產(chǎn)不同，膠原蛋白的產(chǎn)能瓶頸一直是極大的困擾。這背后的原因在于，如何在規(guī)?；a(chǎn)的同時，保持膠原蛋白重要的三螺旋結(jié)構(gòu)，目前還沒有足夠好的解決方案。
作為一款應(yīng)用場景廣闊的上游原料，全球膠原蛋白產(chǎn)能可謂捉襟見肘。根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)，2020年，全球透明質(zhì)酸銷量達(dá)到600噸。相比之下，具備規(guī)?；z原蛋白生產(chǎn)能力的企業(yè)很少，而作為動物源性膠原蛋白龍頭，雙美膠原蛋白產(chǎn)能為1.8 噸，長春博泰在完成產(chǎn)能擴(kuò)建后，年產(chǎn)水解膠原也只有12噸。
從技術(shù)路徑上看，目前主流的膠原蛋白制備方式有2種，即提取和重組。其中，提取法需要從最終的完整形態(tài)自上而下拆解和提純，來獲得膠原蛋白分子；重組法則從自下而上，從更低層次的氨基酸序列組裝并誘導(dǎo)合成膠原蛋白分子，得到膠原蛋白分子后，再根據(jù)最終想要獲得的產(chǎn)品形態(tài)進(jìn)行下一步操作。
由于采用提取法制備膠原蛋白，存在養(yǎng)殖管理限制等復(fù)雜問題，重組法被視為膠原蛋白實現(xiàn)量產(chǎn)的潛力方向。相比動物源提取方式，重組膠原通過構(gòu)建、發(fā)酵、純化等3個環(huán)節(jié)制備，工藝流程可控，生產(chǎn)周期更短、純度更高，此外，重組膠原是將目的基因按照人膠原基因進(jìn)行特殊設(shè)計后導(dǎo)入載體，再表達(dá)，具有高人體親和性、安全性更高。
從一級市場上的資金偏好來看，重組膠原蛋白項目是專業(yè)機(jī)構(gòu)重金押注的對象。2022年8月，主攻以合成生物學(xué)方式生產(chǎn)膠原蛋白等創(chuàng)新生物材料的創(chuàng)健醫(yī)療，在早期的A輪融資中即吸金2億元，成為垂直賽道中的明星項目。此外，在過去2年間完成新一輪融資的態(tài)創(chuàng)生物、崇山生物、典晶生物等，均選擇了以合成生物學(xué)為內(nèi)核的技術(shù)平臺。風(fēng)投資金的大舉流入，無疑加速了重組膠原蛋白產(chǎn)業(yè)的成長。數(shù)據(jù)顯示，2017年至2021年間，國內(nèi)重組膠原蛋白市場規(guī)模的年復(fù)合增長率高達(dá)63.0%，而動物源膠原蛋白的同期增速則僅21.8%。
不過，現(xiàn)階段的重組法膠原制備，缺陷十分明顯。一方面，重組膠原含量較低，距離真正的規(guī)模化生產(chǎn)，還需要持續(xù)的技術(shù)突破和產(chǎn)能擴(kuò)張；另一方面，現(xiàn)階段的重組膠原，三螺旋往往不完整，最終產(chǎn)品的功能可能并不如預(yù)期。
一位從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，從國內(nèi)現(xiàn)有的技術(shù)來看，還無法重組全長完整四級結(jié)構(gòu)的膠原蛋白，“從生物學(xué)角度看，市面上的重組膠原，其實是一個膠原蛋白多肽。”從這個意義上講，至少在現(xiàn)階段，重組膠原蛋白不能用作從動物來源提取的膠原蛋白的替代品。“大多數(shù)研究人員更多地關(guān)注重組膠原蛋白的膠原蛋白肽片段，而忽略了高級結(jié)構(gòu)對其性能的顯著影響。”另一位從業(yè)者表示。
通常，膠原多肽分子量為8000道爾頓左右，常規(guī)完整膠原蛋白的分子量則達(dá)到10-30萬道爾頓。膠原多肽即便具備了一定的三螺旋結(jié)構(gòu)，具備了細(xì)胞粘附性，也無法呈現(xiàn)全長膠原蛋白的高拉伸強(qiáng)度柔韌性，及生物降解的性能。換言之，膠原多肽作為真皮填充劑，其支撐、修復(fù)作用有限。
重組膠原蛋白的這種功能性差異，讓一些投資人遲疑。有投資人向動脈網(wǎng)表示，就表示，更看好動物源性膠原蛋白，“成本低，性能也更穩(wěn)定。”但更多投資人表示，隨著各種合成生物學(xué)技術(shù)的介入，重組膠原蛋白有可能在短期內(nèi)突破功能性難題。
從手術(shù)縫合線到真皮填充劑，膠原蛋白的新應(yīng)用，或許早已突破了人們最初的想象。作為一款生命科學(xué)上游[lz3] 原料，膠原蛋白難得地充滿了爆發(fā)力。我們希望看到在技術(shù)創(chuàng)新的動下，這棵老樹能不斷開出新芽。