文｜氨基觀察
近日，仁會(huì)生物的貝那魯肽注射液新適應(yīng)癥獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于成年肥胖/超重患者的體重管理。
貝那魯肽是國(guó)內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥，也是繼諾和諾德研發(fā)的利拉魯肽、司美格魯肽之后，全球范圍內(nèi)第三款獲批的GLP-1類減重新藥，為超重肥胖患者帶來(lái)全新的治療選擇。
那么，作為全球唯一一款全人源GLP-1，貝那魯肽將面臨怎樣的機(jī)遇呢？
/ 01 / 顯著優(yōu)勢(shì)在于安全性
從藥物結(jié)構(gòu)來(lái)源的角度看，GLP-1類藥物根據(jù)改造程度，分為“非人源、人源類似物、全人源”三種。距離人源結(jié)構(gòu)差距越大，產(chǎn)生抗體程度也會(huì)越大。換句話說(shuō)，潛在安全性問(wèn)題也會(huì)更高。
例如，利拉魯肽雖然是除貝那魯肽外人源化程度最高的GLP-1藥物，但仍有8.6%的患者會(huì)產(chǎn)生抗體，對(duì)其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性可能產(chǎn)生不利影響。FDA在其說(shuō)明書(shū)中，就以黑框警告的方式提示甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
貝那魯肽的結(jié)構(gòu)與人體生理性GLP-1氨基酸序列完全一致，理論上，作為一款全人源屬性的GLP-1，長(zhǎng)期應(yīng)用下產(chǎn)生抗體的可能性低，在安全性方面也會(huì)具有一定優(yōu)勢(shì)。
根據(jù)臨床前小鼠的研究，貝那魯肽不存在遺傳毒性、生殖毒性等毒性。
在人體的研究中，貝那魯肽最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕到中度惡心，不存在其它長(zhǎng)效GLP-1藥物存在的不同程度的心率增加問(wèn)題。
與此同時(shí)，作為一款全人源屬性的GLP-1，貝那魯肽還擁有非人源屬性GLP-1藥物所不具備的生理獲益。
如下圖所示，天然GLP-1（7-36）被降解之后的代謝產(chǎn)物，包括GLP-1 （9-36）、GLP-1（28-36）等，其依然具備有價(jià)值的生物活性，包括心腦血管保護(hù)等。
非人源GLP-1或人源類似物的結(jié)構(gòu)，修飾目的就在于其不易被DPP-4及中性肽酶（NEP-24.11）等降解，因此也難以產(chǎn)生人天然GLP-1的活性代謝產(chǎn)物。
而貝那魯肽由于其全人源的結(jié)構(gòu)特性，具備這一優(yōu)勢(shì)，即其代謝產(chǎn)物可以為患者帶來(lái)代謝改善、神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)、減重等方面更多的綜合獲益。
作為一款需長(zhǎng)期使用的藥物，GLP-1的安全性問(wèn)題越來(lái)越受到重視。在這一點(diǎn)上，貝那魯肽具備明確的安全性優(yōu)勢(shì)，由此將為其帶來(lái)較好的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和發(fā)展前景。
/ 02 / 短效但不輸療效？
值得注意的是，雖然貝那魯肽作為一款全人源GLP-1，在體內(nèi)半衰期更短、更易被降解，但這并非意味著縮短了藥物的作用時(shí)間。
因?yàn)橐坏┢渑cGLP-1受體結(jié)合，即可立即激活下游信號(hào)通路而發(fā)揮藥效作用。換句話說(shuō)，藥物的作用時(shí)間，與藥物的半衰期有關(guān)但并不等同。
與此同時(shí)，相關(guān)研究顯示，在GLP-1類藥物結(jié)構(gòu)相同的情況下，脈沖式給藥和持續(xù)給藥對(duì)減重具有不同的影響。其中，持續(xù)給藥的方式長(zhǎng)期效果會(huì)更差。
所謂持續(xù)給藥，指的是藥物持續(xù)暴露，這或許會(huì)造成延緩胃排空的作用逐漸減弱。實(shí)際上，當(dāng)前的長(zhǎng)效GLP-1，均存在使用一段時(shí)間后，延緩胃排空作用會(huì)明顯減弱的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致減重效果明顯下降。
而貝那魯肽等采取的脈沖給藥，指的是短時(shí)間內(nèi)給藥，這種方式似乎可避免藥物長(zhǎng)期高濃度刺激帶來(lái)的療效下降。
貝那魯肽獲批上市，意味著其臨床試驗(yàn)達(dá)到終點(diǎn)，能夠起到不錯(cuò)的減肥效果。換句話說(shuō)，貝那魯肽短效但不輸療效。
/ 03 / 搶灘十年難得的大機(jī)會(huì)
毋庸置疑，GLP-1領(lǐng)銜的減肥藥有著十年一遇的機(jī)會(huì)，市場(chǎng)潛力巨大。
核心在于，藥物商業(yè)化的本質(zhì)等同于流量變現(xiàn)。潛在用戶體量、單個(gè)用戶價(jià)值，決定了產(chǎn)品的想象空間；付費(fèi)意愿的強(qiáng)弱，則決定產(chǎn)品的實(shí)際商業(yè)表現(xiàn)。
在用戶體量和用戶付費(fèi)意愿方面，減肥藥有著無(wú)可匹敵的邏輯。
首先，受眾群體規(guī)模極大。隨著生活條件越來(lái)越好，國(guó)內(nèi)超重率、肥胖率迅速攀升。根據(jù)《中國(guó)居民肥胖防治專家共識(shí)》，國(guó)內(nèi)50%以上成年人和約20%的學(xué)齡兒童超重或肥胖。在部分城市中，兒童、青少年超重、肥胖率甚至達(dá)到40%。按照弗若斯特沙利文分析，我國(guó)的肥胖癥患者人數(shù)預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到3.29億人。
其次，支付意愿較強(qiáng)。在對(duì)健康和愛(ài)美需求的雙重驅(qū)動(dòng)下，減肥市場(chǎng)的用戶付費(fèi)意愿超出想象。根據(jù)艾媒咨詢《2020中國(guó)健康瘦身行業(yè)發(fā)展監(jiān)測(cè)》數(shù)據(jù)，接受調(diào)查的超重或肥胖的中國(guó)成年人中，91.6%的人愿意為瘦身付費(fèi)，其中57.8%愿意付費(fèi)1000元以上。這一點(diǎn)，從諾和諾德司美格魯肽的受歡迎程度足以窺探一般。
最后，則是單個(gè)用戶價(jià)值較大。價(jià)值一方面取決于定價(jià)，另一方面取決于用藥周期。定價(jià)方面，前段已經(jīng)提及，受眾對(duì)價(jià)格接受度高。另一方面，減肥天然受人體內(nèi)分泌調(diào)控影響，體重管理難在一朝一夕。
對(duì)于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，因?yàn)闇p肥藥稀缺，國(guó)內(nèi)藥企擁有顯著的機(jī)會(huì)。諾和諾德公告顯示，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)GLP-1受體激動(dòng)劑處方滲透率低僅為2%。換句話說(shuō)，一個(gè)巨大的藍(lán)海市場(chǎng)還沒(méi)有真正啟動(dòng)。
截至目前，仁會(huì)生物的貝那魯肽是國(guó)內(nèi)唯一一款獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑的原研新藥。從先發(fā)角度來(lái)看，貝那魯肽無(wú)疑具備一定優(yōu)勢(shì)；從技術(shù)角度，貝那魯肽則是一款全人源GLP-1，具備差異化競(jìng)爭(zhēng)的可能。
貝那魯肽能否抓住這個(gè)難得的機(jī)遇呢？讓我們拭目以待。