文|氨基觀察

新冠疫情帶火了mRNA技術，但在其它領域，mRNA技術的表現(xiàn)，暫未讓人感受到“顛覆”的力量。

以RSV疫苗為例，Moderna的疫苗mRNA-2345，表現(xiàn)略遜于葛蘭素史克的重組蛋白疫苗。在流感疫苗領域，Moderna也是接連失利。

當然，這些并不能否定mRNA技術在預防疫苗領域的潛力。如今，諸多疾病依然有待更為有效的預防性疫苗上市，例如艾滋病、瘧疾等。

過去幾年，mRNA技術在這些領域的研發(fā)也在逐步推進。例如，7月20日Nature Immunology期刊發(fā)表的一篇研究，就顯示了mRNA技術在瘧疾預防方面，有脫穎而出的潛力。

隨著藥企和科研機構的持續(xù)探索，mRNA或許又將迎來新的主場。瘧疾疫苗，或許就是下一個戰(zhàn)場。

01 迫切的瘧疾疫苗需求

盡管大部分國家已經通過非疫苗的手段實現(xiàn)了瘧疾的清除，但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發(fā)展中國家，瘧疾依舊十分猖獗。

根據(jù)WHO 2020年的統(tǒng)計結果，全球估計有2.41億病例和62.7萬人因感染瘧疾死亡。據(jù)估計，瘧疾流行國家的經濟增長損失高達每年1.3%，非洲每年因瘧疾造成的生產力損失估計為120億美元。

這也是為何，青蒿素及其衍生物的發(fā)現(xiàn)和使用，可以獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的原因。至今，人們對于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研發(fā)。

截至目前，僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。

應用最早的是葛蘭素史克的RTS/AS01，但它對接種者的保護效力有限。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，雖然其第一年的保護效力為51%，但在接受第三劑疫苗后18個月，疫苗對臨床瘧疾的效力下降為39%，對嚴重瘧疾的效力為29%。

今年4月，由牛津大學團隊研發(fā)的R21/Matrix-M于加納上市。該疫苗可以編碼R21抗原，并使用Matrix-M作為佐劑，可以增強免疫系統(tǒng)的反應，延長免疫反應持續(xù)時間。

根據(jù)IIb期試驗表明，該疫苗的保護效力為77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗，R21/Matrix-M保護效率已經大幅提升，但也僅僅超過WHO要求的及格線（75%）。

可用手段較少也不奇怪，瘧疾疫苗的研發(fā)堪稱超級hard模式。

因為瘧原蟲具有復雜的生命周期，這導致其每個生活時期有多種抗原。因此，疫苗并不總是一直有效。

更何況，瘧疾疫苗抗原設計，又具有抗原結構多樣、結合表位差異大、不同宿主的免疫反應不盡相同等重重挑戰(zhàn)，因此研制較為困難。

與此同時，瘧原蟲又有許多種類，因此也存在多種瘧原蟲同時感染的現(xiàn)象。因此，只針對一種瘧原蟲的疫苗可能會無效，甚至可能給其他種瘧原蟲提供更快、更多的繁殖機會

諸多因素，導致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅。這是mRNA技術的挑戰(zhàn)所在，但也是機遇所在。

02 mRNA選手的攻堅戰(zhàn)

選擇入局這場攻堅戰(zhàn)的選手，并不算多。

截至目前，針對瘧疾的mRNA疫苗的臨床前研究仍然很少。進展較為居前的，是BioNTech。

去年12月，BioNTech啟動瘧疾疫苗項目BNT165b1的Ⅰb期臨床試驗。不過，對于BioNTech來說，BNT165b1只是瘧疾疫苗的一個探索起步階段。

根據(jù)其規(guī)劃，其設立的BNT165項目希望開發(fā)一種開發(fā)一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗，而BNT165b1只是項目落地的第一步。

在藥企之外，一些大學的科研機構也在同步入局。

例如，喬治華盛頓大學和賓夕法尼亞大學由Drew Weissman（mRNA技術的先驅之一）領導的研究小組，也在布局mRNA瘧疾疫苗系列，并且希望通過針對寄生蟲生命周期的不同階段來預防寄生蟲的感染和傳播。

雖然進展緩慢，但根據(jù)一些臨床前數(shù)據(jù)來看，mRNA疫苗針對瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前，新西蘭費里爾研究所、馬拉漢醫(yī)學研究所等多個機構聯(lián)合發(fā)表在Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了這一點。

肝臟是預防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲主要在肝細胞中發(fā)育和繁殖，進而對紅細胞造成感染引起疾病癥狀，而肝臟組織駐留記憶T細胞（Trm細胞）可以控制肝期感染。

所以，該研究團隊對整個瘧疾蛋白進行編碼，并通過佐劑（經修飾后的α-半乳糖神經酰胺）激活肝臟Trm細胞，使得這種存在于肝臟內的記憶T細胞對瘧疾各階段形態(tài)均有反應，及時喚醒免疫系統(tǒng)。

臨床試驗結果顯示，未感染瘧疾的15只小鼠接受該疫苗后，14只未感染瘧疾；而在已感染瘧疾的小鼠中9只受到保護。

雖然最新的研究結果仍處于動物試驗階段，但mRNA疫苗在瘧疾領域的優(yōu)勢已經體現(xiàn)。通過研究人員的逐步探索，mRNA瘧疾疫苗也將不斷向前。

03 需要挺進更多“無人區(qū)”

新冠疫苗的爆火，讓mRNA技術走上臺前。但一個不容忽視的事實是，在新冠疫苗之后，mRNA技術又迅速降溫，亟需一場勝利來證明自己。

整體上，mRNA技術在預防性疫苗的研發(fā)熱門領域，主要是針對現(xiàn)有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的領域。

一個不容忽視的現(xiàn)實桎梏是，mRNA技術并不是萬能的。

在流感疫苗領域，Moderna公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，相比于滅活疫苗，其mRNA流感疫苗mRNA-1010針對甲型流感病毒領先優(yōu)勢有限；針對乙型流感病毒，效果可能不如滅活疫苗。

而在RSV疫苗領域，雖然mRNA技術也是上岸的領先者，但效果相比重組蛋白技術，同樣處于劣勢地位。也正因此，mRNA技術在RSV領域的落地，并沒有真正提振市場對mRNA的信心。

mRNA技術，需要開拓更多預防性疫苗的新戰(zhàn)場。海外企業(yè)、科研機構在瘧疾疫苗領域的嘗試，對于國內企業(yè)來說未嘗不是一個啟示。

如瘧疾、黃熱病等在國內較為少見的疾病，在海外市場還存在著巨大的空缺，而mRNA疫苗在這些領域的應用前景是值得期待的。

或許，國內mRNA企業(yè)可以改變賽道，選擇這些適應癥作為研發(fā)的開始，既能避免過于激烈的賽道競爭，同時也能為自己的技術平臺積累經驗。

厚積薄發(fā)，未嘗不是一種突圍路徑。