文|動脈網(wǎng)
在最近半年中，由生成式AI（人工智能）引領的新一波AI熱潮的熱度居高不下。仍處于發(fā)展初期的生成式AI自身的確具有顛覆行業(yè)的巨大潛力，但我們也不應該忽視AI與應用場景的成功落地也為生成式AI熱潮起到了“背書”的作用。僅僅以醫(yī)療場景而言，醫(yī)療AI在過去十年中取得了超乎想象的發(fā)展，并切實起到了為醫(yī)療賦能的巨大作用。
美國是全球醫(yī)療新科技應用最積極的國家之一，同時也是全球AI產(chǎn)業(yè)的領頭羊。作為醫(yī)療行業(yè)的監(jiān)管機構，F(xiàn)DA對于醫(yī)療AI一直秉承積極的態(tài)度，早在1995年就審批通過了首款AI醫(yī)療器械。截至2022年底，F(xiàn)DA已累計批準了521款AI醫(yī)療器械，使美國成為了全球AI醫(yī)療器械獲批最多的國家和地區(qū)。
他山之石，可以攻玉，動脈網(wǎng)對FDA批準的500多款AI醫(yī)療器械進行了分析總結，希望能夠?qū)π袠I(yè)發(fā)展提供參考。
1995年即通過首款AI醫(yī)療器械，F(xiàn)DA的AI之路源遠流長
在FDA的分類中，將具有AI賦能的醫(yī)療器械稱為“AI/ML-Enabled Medical Devices”，即具有人工智能和深度學習的醫(yī)療器械。這里，有幾個容易混淆的概念需要厘清。
首先是AI的內(nèi)涵。伴隨著技術的不斷進展，AI的內(nèi)涵一直在不斷發(fā)展變化。目前，AI所采用的技術包括基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的模型、主要依賴于“if-then”語句的專家系統(tǒng)及ML（機器學習，Machine Learning）等。
這其中，近年來被頻繁提及的ML是AI概念下的一個子集，指應用機器學習設計和訓練的算法可從數(shù)據(jù)中學習并采取行動。開發(fā)人員可以利用機器學習來創(chuàng)建功能“固化”的算法；與之相對的則是“自適應”算法，其行為可以根據(jù)數(shù)據(jù)的更新或伴隨時間推移發(fā)生改變。
根據(jù)不同的學習方法，機器學習算法又可以分為監(jiān)督學習（如分類問題）、無監(jiān)督學習（如聚類問題）、半監(jiān)督學習、集成學習、深度學習和強化學習。這其中，利用模仿人類大腦網(wǎng)絡的深度神經(jīng)卷積網(wǎng)絡并實現(xiàn)學習的深度學習在最近十多年來獲得了突飛猛進的發(fā)展并被廣泛應用，幾乎快要成為機器學習乃至AI的代名詞。
DL、ML和AI的關系（動脈網(wǎng)制圖）
FDA對此的定義并非獨創(chuàng)，而是來自各國醫(yī)療行業(yè)監(jiān)管部門組成的IMDRF（國際醫(yī)療器械監(jiān)管論壇）協(xié)商達成的結果。因此，這一體系同樣也被我國所采用，并基于此發(fā)布了相應的監(jiān)管框架。
FDA很早就審批通過了AI醫(yī)療器械——根據(jù)FDA公布在其官網(wǎng)的統(tǒng)計，1995年11月，Neuromedical Systems的Papnet測試系統(tǒng)就成為了FDA批準的首款AI輔助醫(yī)療器械。
這款設備早已退市。根據(jù)互聯(lián)網(wǎng)上遺留下來的資料，這款適用于病理科的器械可以利用AI輔助分析宮頸涂片影像，并將其判斷出來的異常細胞圖像顯示在顯示器上，交由專家進行檢查。不難看出，這是一款典型的AI病理器械。
畢竟是第一款AI醫(yī)療器械，這款設備被FDA謹慎地劃分為3類醫(yī)療器械，需要完成嚴格的臨床試驗與實驗室測試，通過嚴格的PMA（上市前批準申請）路徑獲批。
不過，此后十多年時間其實并沒有幾款AI醫(yī)療器械獲得FDA的批準。一直到2010年，F(xiàn)DA批準的AI醫(yī)療器械才突破10款。
就在兩年后的2012年，如今大紅大紫的深度學習迎來了里程碑——神經(jīng)網(wǎng)絡之父Geoffrey Hinton帶領課題組構建的CNN卷積神經(jīng)網(wǎng)絡AlexNet首次參加ImageNet圖像識別比賽，以碾壓第二名（SVM方法）的分類性能獲得冠軍，引發(fā)了行業(yè)對深度學習的高度關注。此后幾年，深度學習不斷得到完善，并在實際應用場景中落地。
從彼時起，F(xiàn)DA審批的AI醫(yī)療器械數(shù)量開始快速持續(xù)增長。井噴的申請讓FDA逐漸意識到，傳統(tǒng)的醫(yī)療器械審批流程難以適用于人工智能醫(yī)療器械。由此，F(xiàn)DA出臺了一系列文件和指南，指導醫(yī)療器械的監(jiān)管改革與創(chuàng)新。
2017年7月，F(xiàn)DA下屬的CDRH（醫(yī)療器械和放射健康中心）發(fā)布了數(shù)字健康創(chuàng)新行動計劃（Digital Health Innovation Action Plan），對醫(yī)療軟件提出監(jiān)管方法的新舉措。希望通過該計劃的發(fā)布以促進電子健康產(chǎn)品的不斷創(chuàng)新。
隨后，F(xiàn)DA啟動了醫(yī)療器械獨立軟件預認證試點項目（Pre-Cert for Software Pilot Program）。這個FDA數(shù)字健康創(chuàng)新行動計劃的重要內(nèi)容在我們以往的文章中已多次介紹，旨在通過考慮軟件產(chǎn)品的特點建立新的、更具實效性的監(jiān)管方法。
2019年6月，F(xiàn)DA又發(fā)布《基于AI/ML的SaMD進行修改的擬議監(jiān)管框架》，將SaMD（軟件醫(yī)療器械）的生命周期分為產(chǎn)品生產(chǎn)、產(chǎn)品注冊與產(chǎn)品上市后三大周期，希望提出一種符合人工智能醫(yī)療器械生命周期的監(jiān)管框架。
作為該框架的成果，F(xiàn)DA又在2021年發(fā)布了其第一個專門針對AI/ML賦能SaMD的行動計劃，劃提出了五項行動計劃方法，以促進FDA對基于AI/ML SaMD的監(jiān)督。
從后來的走向及實際的審批情況來看，這一系列措施的確極大地推動了AI醫(yī)療器械在美國的審批。
500+AI醫(yī)療器械，AI影像是絕對主力
根據(jù)官方統(tǒng)計，截至2022年底，F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過了521款AI醫(yī)療器械。這些器械的涵蓋范圍廣泛，不僅包含我們常說的以人工智能輔助診斷軟件為代表的SaMD，也包含了不少內(nèi)置AI功能的硬件設備，如CT、MRI乃至電子聽診器。
歷年FDA批準AI醫(yī)療器械按時間分布（動脈網(wǎng)制圖）
按獲批時間來看，這些器械大部分是在近五年內(nèi)獲批。從1995年到2015年長達二十年的時間里，每年獲批的AI醫(yī)療器械都僅有個位數(shù)，或者干脆沒有。
2016年是第一個分水嶺，當年獲批的產(chǎn)品數(shù)量首次達到了兩位數(shù)。2018年則是另一個分水嶺，當年獲批的產(chǎn)品數(shù)量一舉達到63款，比前一年26款的數(shù)量大幅增加了2.4倍。2021年，F(xiàn)DA批準AI醫(yī)療器械的數(shù)量達到115款的峰值。
歷年FDA批準AI醫(yī)療器械按應用方向分布（動脈網(wǎng)制圖）
從應用領域來看，放射是絕對大類，共有392款用于放射領域，比重高達75.2%。其次是心血管方向，共有57款產(chǎn)品，占比為10.9%。僅上述兩個方向的AI醫(yī)療器械就占到了總量的八成以上。
除此之外，F(xiàn)DA批準上市的AI醫(yī)療器械還涵蓋了血液、神經(jīng)、眼科、腸胃及泌尿、臨床化驗、微生物學、普通及整形外科、病理、麻醉、綜合醫(yī)院、骨科、婦產(chǎn)、口腔等方向。
除了放射領域基本為AI影像之外，其他應用方向也有不少產(chǎn)品實際上是AI影像醫(yī)療器械。因此，影像依然是醫(yī)療AI助力最為廣泛的領域。
歷年FDA批準AI醫(yī)療器械按時間及應用方向分布（動脈網(wǎng)制圖）
如果將應用方向和時間結合來看，就不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準AI醫(yī)療器械的高峰期正好也和AI影像的崛起高度重合。在AI醫(yī)療器械獲批數(shù)量首次破十的2016年，放射方向的AI醫(yī)療器械就多達11款，占比超六成。隨后幾年，放射方向的AI醫(yī)療器械在全年占比的數(shù)量和比例都迅速增加，從六成左右的占比增加到超八成占比。
除了放射方向，同樣的情況也適用于心血管方向的AI醫(yī)療器械。此外，如前所述，在其他應用方向上也有不少產(chǎn)品屬于AI影像。
另外，我們也以“軟件”為關鍵詞對其中的SaMD進行篩選。歷年共有148款AI SaMD的申請獲批上市，且這些產(chǎn)品的獲批數(shù)量及其在當年獲批AI醫(yī)療器械中占比快速上升的時期與總量快速增長的時期重合。
歷年FDA批準AI軟件醫(yī)療器械按時間分布（動脈網(wǎng)制圖）
比如，SaMD同樣也是從2016年開始快速增長；同時，2020、2021及2022是FDA批準AI醫(yī)療器械最多的三年，SaMD在其中的比例也達到新高，分別為31.4%、44.3%和35.2%。
歷年FDA批準AI軟件醫(yī)療器械按時間及應用方向分布（動脈網(wǎng)制圖）
由于這些SaMD多為AI影像產(chǎn)品，不夸張地說，正是AI影像的爆發(fā)帶來了FDA批準AI醫(yī)療器械的高峰，或者，也可以說FDA的積極批準推動引爆了AI影像。
此外，約有80%的獲批AI醫(yī)療器械以X光為主要的工作模式。所涉及的病變部位集中在頭部、乳腺和胸部，其中，大約10%的設備可用于多個部位。
這些AI醫(yī)療器械基本被分級為2類醫(yī)療器械，以510（k）（上市前通知）路徑獲批，數(shù)量共有500款，占比高達96%之多。由于510（k）只需通過提交與市面已獲批醫(yī)療器械的對比，證明申請器械至少與已上市產(chǎn)品同樣安全或更安全，且不能引起有關安全及有效性的任何問題即可。因此，這一流程可以大幅提升獲批效率。
除了510（k），歷年共有18款AI醫(yī)療器械以De Novo方式申請上市。由于De Novo類似于我國的2類創(chuàng)新醫(yī)療器械，這也代表了這些AI醫(yī)療器械具有一定的創(chuàng)新性。這些通過De Novo獲準上市的產(chǎn)品也為后來同類產(chǎn)品的快速上市鋪平了道路。
歷年FDA以De Novo路徑批準的AI醫(yī)療器械（動脈網(wǎng)制圖）
歷年僅僅只有3款AI醫(yī)療器械以PMA（上市前批準申請）路徑獲批上市，皆為AI影像類產(chǎn)品。一般而言，PMA路徑代表了較高風險的3類醫(yī)療器械。
歷年FDA以PMA路徑批準的AI醫(yī)療器械（動脈網(wǎng)制圖）
這其中較為特殊的是2016年獲批的QVCAD System。其在審批時是以3類醫(yī)療器械的“分析儀、醫(yī)學影像”獲批。不過，2020年1月，F(xiàn)DA重新對AI輔助診斷乳腺癌（X光）、乳腺病變（超聲）、肺結節(jié)（X光）和齲齒（X光）的醫(yī)療器械進行分類，將其重新分類為2類醫(yī)療器械。自那以后，在“分析儀、醫(yī)學影像”門類下陸續(xù)又有5款AI醫(yī)療器械獲批上市。當然，后續(xù)的申請路徑變?yōu)榱诉m用于2類醫(yī)療器械的510（k）。
近三十年時間，總計521款AI醫(yī)療器械，僅僅只有三款產(chǎn)品被分級為3類醫(yī)療器械。這多少有些出人意料，一方面說明FDA對于AI傾向于放松管控，鼓勵發(fā)展；另一方面，F(xiàn)DA傳統(tǒng)對于風險較高的容忍度或許也是原因之一。
各國及地區(qū)醫(yī)療器械分類差異（動脈網(wǎng)制圖）
最為典型的是在中-高風險等級醫(yī)療器械的分類上，F(xiàn)DA將中-高風險等級醫(yī)療器械劃入2類醫(yī)療器械，僅需提交510（k）實質(zhì)性等同申請；但出于醫(yī)療安全角度考慮，同樣遵循三級分類方式的我國將中-高風險等級醫(yī)療器械劃分為3類醫(yī)療器械，需要嚴格的臨床試驗。
以推想醫(yī)療的“顱內(nèi)出血CT圖像輔助分診軟件（InferRead CT Stroke.AI）”為例，F(xiàn)DA于2021年8月以510（k）方式批準該產(chǎn)品上市，分級為2類醫(yī)療器械；但在國內(nèi)則以三類醫(yī)療器械管理，于2022年6月獲準上市。
推想醫(yī)療的“顱內(nèi)出血CT圖像輔助分診軟件”在國內(nèi)以三類醫(yī)療器械獲批（截圖自NMPA官網(wǎng)）
在FDA則以二類醫(yī)療器械獲批（截圖自FDA官網(wǎng)）
當然，這只是說明兩國監(jiān)管機構在AI醫(yī)療器械的監(jiān)管上選擇了更適合各自實際情況的監(jiān)管策略，并沒有優(yōu)劣之分。
FDA通過的部分中國AI醫(yī)療器械（動脈網(wǎng)制圖）
根據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)已有17款AI醫(yī)療器械獲得了FDA的批準。它們分屬聯(lián)影醫(yī)療、深透醫(yī)療、樂普醫(yī)療、推想醫(yī)療、微識醫(yī)療、邁瑞醫(yī)療、Manteia數(shù)據(jù)科技和太豪生醫(yī)。這其中，聯(lián)影醫(yī)療共有6款醫(yī)療器械獲批，深透醫(yī)療、推想醫(yī)療和樂普醫(yī)療也有多于一款AI醫(yī)療器械獲批。
FDA通過的部分中國AI醫(yī)療器械按時間分布（動脈網(wǎng)制圖）
從獲批時間來看，這些醫(yī)療器械均為2018-2021年期間獲批，其中，2021年和2020年是兩個高峰，分別有7款和6款獲批。這也說明近年來我國大力發(fā)展醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)，取得了長足進步。
寫在最后
醫(yī)療AI智能化醫(yī)療器械產(chǎn)品所屬行業(yè)是一個強監(jiān)管行業(yè)，產(chǎn)品安全有效性評價較謹慎。特別是以人工智能為代表的技術，本質(zhì)上是基于海量數(shù)據(jù)驅(qū)動的黑盒算法，具有更新迭代快等特點，給監(jiān)管帶來諸多挑戰(zhàn)。FDA很早就在這一領域開始探索，取得了令人矚目的成績。
相比之下，我國雖然起步較晚，但近年在人工智能技術領域取得了跨越式的進步，在監(jiān)管領域同樣也在迎頭趕上。從2019年開始，國家藥監(jiān)局牽頭陸續(xù)組成19個跨部門、跨領域、跨行業(yè)的工作組，加快推進人工智能科技成果在醫(yī)療器械領域的轉化應用。
以此為契機，我國人工智能醫(yī)療器械技術審評指導文件迅速實現(xiàn)從無到有的突破，審評指導體系也在加速建設。目前，已有8項AI醫(yī)療器械方向的審評原則及審批要點已發(fā)布，尤其是《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》和《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則》基于深度學習技術特點，結合軟件預期用途的使用場景和核心功能，重點關注關于軟件的數(shù)據(jù)質(zhì)量、控制算法、泛化能力和臨床使用風險，有效促進了行業(yè)發(fā)展。
2022年，我國還主導了AI醫(yī)療器械領域的首個全球性標準——IEEE P2801“醫(yī)學人工智能數(shù)據(jù)集質(zhì)量管理”國際標準，首次提出了數(shù)據(jù)集生存周期的管理框架，填補了相關國際標準空白。
就在數(shù)日前，7月10日，國家藥監(jiān)局器審中心又發(fā)布了《影像超聲人工智能軟件（流程優(yōu)化類功能）技術審評要點》《病理圖像人工智能分析軟件性能評價審評要點》《病理圖像人工智能分析軟件臨床評價審評要點》和《血液病流式細胞學人工智能分析軟件性能評價審評要點》，為這些領域AI醫(yī)療器械的監(jiān)管提供了依據(jù)，進而推動行業(yè)的發(fā)展。
截至2023年3月，我國已有48個人工智能SaMD獲批，數(shù)據(jù)類型覆蓋多種影像、生理信息和體外診斷數(shù)據(jù)，產(chǎn)品類型則涵蓋輔助診斷、輔助檢測、輔助分診與評估。同時，已有14個AI SaMD進入創(chuàng)新通道，包括CT影像、眼底彩照和消化內(nèi)鏡輔助診斷，以及手術計劃輔助等。
依托這些探索積累的經(jīng)驗，在即將到來的生成式AI與醫(yī)療結合的大潮中，我國也有望站在全球的最前列。就在7月13日，我國公布了《生成式人工智能服務管理暫行辦法》，將從2023年8月15日起開始施行。這也是全球最先對生成式AI進行監(jiān)管的辦法之一。動脈網(wǎng)也將持續(xù)關注相關領域，并帶來第一手的報道。
參考資料：
《中國醫(yī)藥報》2023年5月25日05版：《人工智能醫(yī)療器械監(jiān)管概況》
閆若瑜，《中國醫(yī)藥報》：《構建科學審評指導體系 促進真實世界數(shù)據(jù)研究 人工智能醫(yī)療器械創(chuàng)新合作平臺成果顯著》
Denaro TJ, Herriman JM, Shapira O. PAPNET Testing System. Technical update. Acta Cytol. 1997 Jan-Feb;41(1):65-73. doi: 10.1159/000332307. PMID: 9022728.
Geeta Joshi, Aditi Jain, Sabina Adhikari, Harshit Garg, Mukund Bhandari. FDA approved Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML)-Enabled Medical Devices: An updated 2022 landscape. medRxiv 2022.12.07.22283216; doi: https://doi.org/10.1101/2022.12.07.22283216.