文|氨基觀察 方濤之
對于一項新技術(shù)來說，其成長的過程中必定充滿了不確定性。
然而，在資本熱潮的推波助瀾階段，新技術(shù)的不確定性往往會被選擇性忽視。由此帶來的后果便是，新技術(shù)失敗的風(fēng)險也將成倍聚集。
溶瘤病毒領(lǐng)域明星公司Oncorus，就是這樣的一個例子。
在2015年首款溶瘤病毒療法獲批上市后，溶瘤病毒領(lǐng)域的明星公司Oncorus也受到了資本的狂熱追捧，即便公司產(chǎn)品仍處于臨床前、成藥性未被驗證時，投資者就愿意重金押注：
2016年7月，公司A輪融資獲得6100萬美元；
2019年8月，Oncorus宣布獲7950萬美元B輪融資，
2020年10月，Oncorus股在納斯達克掛牌上市
巔峰時期，Oncorus市值近10億美元。而在當(dāng)時，公司的管線僅僅處于1期臨床階段。事后來看，Oncorus沒有成為價值創(chuàng)造者。
因為資金運轉(zhuǎn)困難，Oncorus于日前砍掉核心產(chǎn)品，重新調(diào)整公司研發(fā)方向后，Oncorus曾經(jīng)的擁躉者四散而去。如今的Oncorus股價僅剩0.13美元/股，走到了摘牌退市的邊緣。
那么，落到如此境地，是Oncorus做錯了什么嗎？看上去并沒有。創(chuàng)新藥研發(fā)，本就是一個不斷嘗試不斷失敗，再不斷修正錯誤，最后走向成功的過程。
只不過，在資本的簇擁下，Oncorus的爆火與失落都不再由自己決定。
01 溶瘤病毒的狂想曲
讓Oncorus備受市場關(guān)注的，是溶瘤病毒療法。所謂溶瘤病毒療法，可以簡單理解成“特洛伊木馬”。
研究人員對病毒進行減毒、靶向處理，使病毒進入腫瘤細胞內(nèi)部不斷復(fù)制。
進入腫瘤的溶瘤病毒可以供具有溶瘤作用的毒素分子殺傷腫瘤細胞，同時還可以釋放胞內(nèi)抗原，使抗原刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答，消除殘余的癌細胞，以內(nèi)外夾擊之勢對抗狡猾的癌細胞。
早在2004年，首款溶瘤病毒療法就在拉脫維亞獲批上市。不過，由于療效一般，這款藥物的獲批并沒能引爆溶瘤病毒療法熱潮。
直到2015年，安進的溶瘤病毒療法T-Vec獲批上市，成為美國首個獲批的溶瘤病毒療法，溶瘤病毒的概念才開始逐漸火熱。
同時，隨著PD-1抑制劑開始嶄露頭角，與PD-抑制劑聯(lián)用具有巨大潛力的溶瘤病毒療法，進一步吸引了不少關(guān)注。
我們知道，到達腫瘤細胞的溶瘤病毒，會在腫瘤細胞內(nèi)大量復(fù)制并裂解，釋放的病毒顆粒會進一步感染周圍的腫瘤細胞，觸發(fā)身體的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，從而將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”。
而PD-1單藥效果相對有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應(yīng)答。問題之一就在于，“冷腫瘤”抑制了免疫檢查點的作用。這也就決定了，其和PD-1抑制劑聯(lián)用會有很好的效果。
鑒于溶瘤病毒展示出的潛力，海外大藥企紛紛布局溶瘤病毒。
2016年BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可；2018年2月默沙東3.94億美元收購Viralytics；2018年5月強生以10.4億美元收購BeneVir......
在溶瘤病毒療法的熱潮中，Oncorus也受到了前所未有的追捧。
02 Oncorus的高光前半生
將時間拉回到2015年，一些嗅覺敏銳的人，嗅到了潛藏在溶瘤病毒領(lǐng)域的機會。比如藍鳥生物的前CSO Mitchell Finer，其在2015年成立了Oncorus公司。
當(dāng)時，圍繞著溶瘤病毒療法，Oncorus公司建立了單純皰疹病毒（HSV）技術(shù)平臺，其能夠?qū)⒔】导毎写嬖诘[瘤細胞中不存在的微RNA ( miRNA) 結(jié)合位點，整合到HSV復(fù)制必須的基因中，使得這些HSV病毒只在腫瘤細胞中復(fù)制，而不會在健康組織中復(fù)制。
Oncorus公司希望借此平臺，克服溶瘤病毒療法療效和安全性難兩全的問題。
ONCR-177是基于這個平臺研發(fā)的一款溶瘤病毒療法，它攜帶IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4和PD-1拮抗劑五種轉(zhuǎn)基因，能夠刺激人體多種免疫反應(yīng)。早期的臨床前期數(shù)據(jù)顯示，ONCR-177對小鼠黑色素瘤、淋巴瘤以及結(jié)腸癌瘤均有積極的治療作用。
憑借著HSV技術(shù)平臺的想象空間，2016年Oncorus被納入美國FierceBiotech網(wǎng)站評選的最“猛”的15家醫(yī)療技術(shù)公司（Fierce 15）。
這一榜單，暗含著對未來幾年醫(yī)藥創(chuàng)新方向的預(yù)測，一些成長性較高的創(chuàng)新藥企，例如Bluebird、CRISPR Therapeutics等Biotch都曾是Fierce 15的入選企業(yè)。
到了2017年，在BioSpace評出的2017年度全美20家新興生命科學(xué)公司的名單中，Oncorus再次上榜位。
這時的Oncorus是當(dāng)之無愧的明星企業(yè)。
光環(huán)加身的Oncorus也吸引了大藥企默沙東的注意。2020年7月，默沙東與Oncorus公司開展臨床試驗合作，以評估 Oncorus的ONCR-177聯(lián)合K藥治療晚期和/或難治性皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)實體瘤患者的效果。
借著這股勢頭，2020年10月，Oncorus成功登錄納斯達克，發(fā)行價為15 美元/股。而在巔峰時期，Oncorus股價曾達到36美元/股，市值近10億美元。
從拿獎拿到手軟，到收獲大藥企的關(guān)注，再到成功上市，Oncorus前半生過得順風(fēng)順?biāo)?/p>
03 倒在黎明前的明星公司
或許，也是資本的推波助瀾，Oncorus加速向前。但溶瘤病毒病毒這一賽道依然處于早期階段，盲目樂觀的結(jié)果或許是慘痛的。Oncorus最終的命運是高開低走，打擊不斷而來。
率先而至的沖擊是，公司的拳頭產(chǎn)品ONCR-177，臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期。
2021年11月，Oncorus在SITC上公布了ONCR-177的一期臨床數(shù)據(jù)。在8例使用2期推薦劑量單藥治療4周的患者中，只有1例患者出現(xiàn)了PR（部分緩解），1例SD（疾病穩(wěn)定），剩下的6位患者都出現(xiàn)了疾病進展。
對ONCR-1771的這一早期臨床表現(xiàn)，投資者顯然并不滿意。所以在數(shù)據(jù)公布后，公司股價大跌45.49%。
當(dāng)然了，考慮到這項臨床試驗入組患者的大部分都是晚期末線病人，并且試驗也處于相當(dāng)早期的階段，所以并不能因此對ONCR-1771的效果妄下定論。
不過真正讓投資者恐慌的是，Oncorus本應(yīng)在2022年第三季度公布的ONCR-177最新Ⅰ期數(shù)據(jù)，卻并沒有如期而至。相反，投資者卻等來的卻是ONCR-177項目被砍掉的消息。
2022年11月，Oncorus表示由于現(xiàn)金流緊張，將砍掉ONCR-177項目。事實上，Oncorus放棄的不僅僅是ONCR-1771項目，而是HSV技術(shù)平臺。
Oncorus的研發(fā)重點已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了升級版的溶瘤病毒研發(fā)平臺--自擴增RNA平臺。自擴增RNA平臺可以將殺死癌細胞的病毒RNA基因組封裝在脂質(zhì)納米顆?；?LNP 中，從而創(chuàng)建 vRNA/LNP免疫療法。
理論上來說，LNP應(yīng)該會比天然病毒衣殼具有更低的免疫原性，能夠避開宿主免疫反應(yīng)，將藥物帶到腫瘤部位。
基于這一平臺，Oncorus研發(fā)了ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus表示將于2023年年中提交ONCR-021 的臨床試驗申請。在一些人看來這款產(chǎn)品，有可能會改變Oncorus的命運。
遺憾的是，資本市場并沒有給Oncorus更多的試錯機會。在現(xiàn)金流短缺的情況下，Oncorus已經(jīng)沒有資金繼續(xù)支撐ONCR-021的臨床試驗。
6月1日，為了應(yīng)對籌集額外資金等方面的挑戰(zhàn)，Oncorus宣董事會已批準(zhǔn)裁員約55名員工，其中甚至還包括公司的核心高管CEO、COO、CMO。這基本上意味著，Oncorus已經(jīng)成為一個空殼公司。
此外，Oncorus董事會于6月16日批準(zhǔn)了公司的清算計劃，Oncorus的股票定于2023年6月20日停牌。如今，Oncorus股價僅剩0.13美元/股，公司市值也縮水至343萬美元。
裁員、砍管線、退市，一家曾經(jīng)的明星公司就此走到了生命的終點。
04 錯失溶瘤病毒療法的時代
Oncorus如今的結(jié)局也并不完全出乎意料，因為當(dāng)下整個溶瘤病毒的賽道發(fā)展都不算順利。
目前，全球范圍內(nèi)獲批的溶瘤病毒藥物僅有4款，而這四款藥物上市后的表現(xiàn)都較為一般。
拿安進的溶瘤病毒產(chǎn)品T-VEC來說，其在上市后的銷售額不及預(yù)期。2017年，T-VEC的銷售額僅為 4233 萬美元。
這一溶瘤病毒產(chǎn)品銷量不佳背后的原因在于，T-VEC全身活性有限療效一般，并且適應(yīng)癥狹小，只在于黑色素瘤這單一瘤種之上。
即便是聯(lián)合K藥，T-VEC的表現(xiàn)也并不算太好。在一項T-VEC聯(lián)合K藥治療不可切除皮膚黑色素瘤的III期臨床試驗中，盡管T-VEC組的PFS在數(shù)值上高于安慰劑組（14.3個月vs 8.5個月），但中位PFS沒有顯著改善，研究組之間的OS差異也并不顯著。
事實上，雖然經(jīng)過幾十年的探索，但如今的溶瘤病毒療法仍然有一些難關(guān)有待突破。
比如，病毒的遞送一直以來都是個難解決的問題。雖然溶瘤病毒經(jīng)過改造，已經(jīng)成為了病毒戰(zhàn)士，但在免疫系統(tǒng)眼里，溶瘤病毒還是敵人。
所以當(dāng)溶瘤病毒經(jīng)系統(tǒng)給藥到達血液后，免疫系統(tǒng)會快速捕獲并吞噬溶瘤病毒，這也就使得真正能發(fā)揮作用的溶瘤病毒并不多。
除此之外，溶瘤病毒還存在著瘤內(nèi)給藥困難、缺乏生物標(biāo)志物等難題。
當(dāng)然了，這也并不意味著溶瘤病毒領(lǐng)域不存在機會。目前仍然有不少玩家在這一領(lǐng)域不斷探索。
僅在國內(nèi)，就有樂普生物、阿諾醫(yī)藥、康弘藥業(yè)、濱會生物、中生集團、亦諾微等眾多玩家的溶瘤病毒療法，處于臨床研發(fā)階段。
科學(xué)的發(fā)展向來是螺旋上升的，相信只要仍然有玩家在這一領(lǐng)域不斷深耕，溶瘤病毒療法就還存在著逆襲的機會。
但很遺憾，這一切，已經(jīng)不屬于Oncorus。