文|氨基觀察
每一家生物類似藥的制造商們，最樂于等待的必然是重磅炸彈日薄西山的到來。在他們看來，“敢教日月?lián)Q新天“就是一夜之間的事情。
可以理解。全球第一個生物類似藥于2006年在歐洲上市，此后逐漸搶班奪權(quán)，瓜分品牌生物制劑打下的江山。
美國生物類似藥市場起步較晚，第一個game changer直到2015年底才姍姍來遲。但大幕迅速拉開，截至2022年12月底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)40 款生物類似藥。
2023年，更是生物類似藥大事記年份。在這一年，藥王阿達木單抗在美國的專利正式到期，將有多達10種生物類似藥一擁而上。之后，或許會誕生諸多生物類似藥的傳奇。
但是，問題也由此而來：成為game changer，真的這么容易嗎？
答案是否定的。
從過去十幾年的歷程來看，生物類似藥不如意者，雖然稱不上十之八九，但市場占有率不佳的后來者絕不罕見。
也就是說，并非每一款生物類似藥，都能顛覆前輩們的game changer。
01 從低迷的英夫利昔單抗類似藥說起
英夫利昔單抗的挑戰(zhàn)者們，便吃了癟。
英夫利昔單抗由強生研發(fā)，是一種用于治療多種自身免疫性疾病的嵌合單克隆抗體，適應(yīng)證包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和白塞病。
由于囊括眾多適應(yīng)癥，英夫利昔單抗銷售額峰值超過80億美金。在這一背景下，隨著其專利的到期，類似藥挑戰(zhàn)者大舉入侵。
首個英夫利昔單抗生物類似藥infliximab-dybb，于 2016 年進入美國市場。隨后，又有多款類似藥相繼上市：
infliximab-qbtx: Ixifi ，輝瑞，2017年12月獲批
infliximab-axxq: Avsola , Amgen, 2019年12月獲批
infliximab-abda: Renflexis , Samsung Bioepis Co., 2017年4月獲批
然而，這些挑戰(zhàn)者們?nèi)肭质×?。雖然已進入市場多年，但英夫利昔單抗類似藥的日子并不如意。
有研究人員調(diào)查了英夫利昔單抗生物類似藥在美國的使用情況。
研究發(fā)現(xiàn)，2016年至2022年間，32916人使用了生物原研藥英夫利昔單抗。與之相對的是，只有不到7000人使用了英夫利昔單抗生物類似藥。
也就是說，面對生物類似藥的市場侵蝕，生物原研藥仍然掌握84%的患者群體，而三款生物類似藥只能在剩下的16%的市場里面“取一瓢飲”。
截至2022年12月，英夫利昔單抗原研藥仍然牢牢占據(jù)超過70%的市場。
這也得到了醫(yī)院的證實。在102家具有一定規(guī)模的風(fēng)濕病學(xué)機構(gòu)中（英夫利昔單抗使用者超過20人），16.6%的機構(gòu)中根本就沒有患者使用生物類似藥，處于“查無此藥”的狀態(tài)；有27.4%的機構(gòu)，其生物類似藥的患者使用率在1%到10%之間。
只有15.6%的機構(gòu)，它們擁有超過一半的患者在使用這些生物類似藥。
從統(tǒng)計學(xué)角度看，年齡、性別、種族、民族、保險、地區(qū)和風(fēng)濕病診斷的標(biāo)準(zhǔn)偏差均不大于0.5，說明不同組別的患者特征差異非常微小。這意味著，沒有一個突出的因素導(dǎo)致了患者選擇不同類比的藥物。
在美國，類似英夫利昔單抗生物類似藥水土不服的情況，比比皆是。
一項針對“2019 年至 2021 年間擁有雇主贊助保險的人群生物類似藥使用現(xiàn)狀”的分析顯示，7款總支出接近310億美元的藥物，其中5種生物類似藥使用率低于三分之一。
要知道，7種藥物的原研藥價格均顯著高于生物類似藥。價格差異最大的是filgrastim 和trastuzumab，比相對應(yīng)的生物類似藥貴50%以上。
Bevacizumab生物制劑比生物類似藥高 36%，其他四種品牌生物制劑的價格比仿制藥高20%以上。
這是一種包藏悖論的現(xiàn)象，價格更高的生物原研藥（除epoetin之外）比價廉但效果可比的生物類似藥更受歡迎。這又是為什么呢？
02 難以跨越的中間商
最大的因素之一，是難以跨越的中間商。
與我國藥品采購實行“兩票制”不同。美國藥物流通過程紛繁復(fù)雜，涉及到多個機構(gòu)。其中，藥房福利管理者是最關(guān)鍵的角色。
藥房福利管理者雖然不在流通環(huán)節(jié)中，但它卻擁有審核醫(yī)生處方、處方集的制定、藥物價格的談判等多項權(quán)力。根據(jù)EVERSANA數(shù)據(jù)顯示，2017年，前三大藥房福利管理者就已經(jīng)影響全美73%的處方藥銷售。
難以繞開的藥房福利管理者，讓原研藥企有了狙擊生物類似藥的機會。通常來說，原研藥制造商會在生物類似藥上市前夕，與付款者簽訂多年回扣協(xié)議。
回扣比例一般驚人。例如風(fēng)濕病學(xué)使用的藥物，如anti-TNF（抗腫瘤壞死因子），計劃的回扣可接近藥物標(biāo)價的50%。
除此之外，原研藥生物制造商還為仿制藥設(shè)置了所謂的“回扣陷阱”，即“有它無我“的威脅。
很顯然，如果將生物類似藥列于處方集頭牌位置，原研生物制品制造商就會向付款者發(fā)出威脅，撤回對于后者來說非常可觀的回扣。對于PBM來說，顯然不愿意見到這一局面。
這就解釋了，為什么只有很少量的商業(yè)醫(yī)療保險 D 部分計劃涵蓋生物類似藥，而絕大多數(shù)的保險仍然主推生物原研藥。
英夫利昔單抗生物類似藥難以打開市場，一個重要負面因素就是品牌生物制劑制造商與藥房福利管理者之間的回扣安排。
強生向 PBM 提供大量回扣，有效地降低了付款人的品牌產(chǎn)品費用。這使得生物類似藥很難在價格上競爭，因為回扣安排通常有利于參考產(chǎn)品。
除了英夫利昔單抗生物類似藥之外，掣肘于類似因素的生物類似藥，還包括Pegfilgrastim，Bevacizumab，Trastuzumab和胰島素等生物類似藥。
可以說，回扣和折扣的制約是生物類似藥繞不開的障礙。
03 醫(yī)生的處方慣性
除了回扣制度外，醫(yī)生的處方慣性同樣不容忽視。
一項研究顯示，超過三分之一的醫(yī)生從未開過生物類似藥的處方。這背后，影響的因素較多，大致可以分為以下幾類：
1）不熟悉：慣性是物體自帶屬性，人也一樣，對于新鮮事物的接受總需要一個時間和過程，或長或短。醫(yī)師可能更熟悉并更愿意開出上市時間較長的品牌參考產(chǎn)品。而生物類似藥是相對較新的產(chǎn)品，醫(yī)生對其使用的經(jīng)驗和熟悉度可能較低。這種不熟悉會導(dǎo)致在開具生物類似藥處方時猶豫不決。
2）功效和安全性擔(dān)憂：雖然生物類似藥經(jīng)過嚴格測試并證明與參考產(chǎn)品相似，但與參考產(chǎn)品相比，一些醫(yī)生可能仍對其功效和安全性擔(dān)憂。這導(dǎo)致，醫(yī)生可能會導(dǎo)致在開處方時猶豫不決，即使監(jiān)管機構(gòu)已確定它們高度相似。這就好比足球比賽中那句眾人皆知的箴言：永遠不要改變贏球的陣容。
3）患者接受程度和類似藥推廣介紹：醫(yī)生在做出處方?jīng)Q定時，也可能考慮患者對生物類似藥的接受和理解。如果患者不熟悉生物類似藥或?qū)膮⒖籍a(chǎn)品轉(zhuǎn)換有保留意見，醫(yī)生可能會選擇“就坡下驢”，視類似藥而不見。
4）風(fēng)險規(guī)避：在醫(yī)藥領(lǐng)域這個可能荊棘遍布、步步驚心的領(lǐng)域，醫(yī)生可能有一種自然而來的規(guī)避風(fēng)險傾向，更愿意堅持熟悉的治療方法。不良事件的潛在后果，就像懸在他們頭頂上的達摩克利斯之劍一樣，無形地推動者醫(yī)師對新生事物采取敬而遠之的態(tài)度，尤其是在真實世界數(shù)據(jù)尚不重組的情況下，以不變應(yīng)萬變也算是一種“明哲保身”的策略。
5）報銷和激勵：與處方參考產(chǎn)品相關(guān)的報銷結(jié)構(gòu)和經(jīng)濟激勵，會影響醫(yī)生的行為。雖然藥房福利管理和保險機構(gòu)是獲利的大戶，但醫(yī)師也是這個環(huán)節(jié)中重要的參與者。參考產(chǎn)品的折扣和更高的報銷，以及復(fù)雜的回扣系統(tǒng)，可能會阻礙醫(yī)生開出生物類似藥的處方，盡管它們的標(biāo)價較低。
而報銷政策可能會不利于價格較低的生物類似藥。付款人通常對品牌參考產(chǎn)品和生物類似藥采用不同的成本分攤結(jié)構(gòu)。與品牌參考產(chǎn)品相比，生物類似藥可能需要患者支付更高的自付費用，即使生物類似藥的標(biāo)價較低。
04 監(jiān)管問題和互換性
生物類似藥的監(jiān)管非常復(fù)雜，也影響了類似藥的商業(yè)前景。
與小分子藥物不同，生物藥物不具有100% 相同的結(jié)構(gòu)。例如蛋白質(zhì)糖基化是可變性的一個重要來源，可以影響免疫原性、穩(wěn)定性和臨床療效。
根據(jù)現(xiàn)行的 FDA 法規(guī)，制造商需要提供數(shù)據(jù)證明從原研生物制劑和生物類似藥的“生物相似性“，即安全性和有效性沒有顯著影響。
如果一種生物原研藥有多種適應(yīng)癥，那么生物類似藥應(yīng)用于原研藥已經(jīng)批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥（而生物類似藥自身沒有臨床數(shù)據(jù)），即所謂的”外推“（extrapolation），需要具有信服力的科學(xué)證明。
除了外推正當(dāng)性外，每個適應(yīng)癥的不同獨占期可能會造成額外的批準(zhǔn)延遲。
除了一般性的監(jiān)管批準(zhǔn)挑戰(zhàn)之外，生物類似藥還要面臨一個“可互換性“（interchangeability）的問題。
所謂可互換，指的是一種生物類似藥有望產(chǎn)生與原研藥相同的臨床結(jié)果。要獲得此認定，生物類似藥制造商需要向 FDA 提供額外信息，以評估產(chǎn)品之間交替或轉(zhuǎn)換的風(fēng)險。你可以理解為，國內(nèi)的一致性評價。
擁有“interchangeability“頭銜的生物類似藥，能夠被醫(yī)療保健提供者替代參比產(chǎn)品，而無需處方醫(yī)師的干預(yù)或批準(zhǔn)。
雖然，可互換性并不是生物類似藥進入市場或開處方的必要條件，但會顯著影響醫(yī)療保健提供者、患者和付款人的接受度。
然而，要想獲得該頭銜，類似藥制造商需要投入更多的成本，進行更多的臨床以獲得充足的數(shù)據(jù)。但面對巨大的不確定性，只有少部分藥企愿意進行“生物相似性”的更多實驗。
這也導(dǎo)致，只有相當(dāng)小一部分得到了FDA的“可互換”指定。也正因此，大部分沒有獲得認定的生物類似藥，遲遲未能獲得市場認可。
05 總結(jié)
生物類似藥的推出，必然具有時代意義。
在一家產(chǎn)品獨大多年之后，它的價格也會像修美樂那樣有恃無恐地“天天向上”，而生物類似藥則是打破這一壟斷的決定性因素。
只是，如何去打破壟斷，需要挑戰(zhàn)者們耗費更多心思和精力去思考。正如本文所討論的，并非每款生物類似藥的上市，都能撼動原研藥一家獨大的局面。
生物類似藥要想脫穎而出，不能只靠價格取勝。
這其中，還包括生物類似藥本身的成本問題，也有監(jiān)管因素、原研藥制造商人為設(shè)置的障礙、保險過程中的利益瓜分者以及過程的不透明性，甚至包括患者和醫(yī)師對于仿制藥的不正確認識等。
要想成為game changer，需要挑戰(zhàn)者秀出更多肌肉。