文|動脈網(wǎng)
底層技術(shù)的創(chuàng)新往往能推動多個領(lǐng)域的顛覆，底層技術(shù)變革浪潮下將誕生多個風(fēng)口。
再生醫(yī)學(xué)正在創(chuàng)造這樣的變革浪潮。即使在資本寒冬下，再生醫(yī)學(xué)三大范疇基因細(xì)胞治療、組織工程、再生材料仍然熱度不減。
在資本市場上，CGT領(lǐng)域是中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域中最熱門的投資領(lǐng)域；再生材料則是在醫(yī)美領(lǐng)域廣受關(guān)注，華東醫(yī)藥、愛美客、長春圣博瑪生物等多家企業(yè)布局了再生醫(yī)美類產(chǎn)品。組織工程領(lǐng)域則是在2023年成為熱門概念，動脈網(wǎng)了解到，2023年上半年，國內(nèi)多家組織工程企業(yè)完成融資，組織工程人工血管產(chǎn)品成為關(guān)注焦點。
實際上，再生醫(yī)學(xué)三大領(lǐng)域的火熱是相互關(guān)聯(lián)的，近五年來細(xì)胞治療的火熱，大量資本和研發(fā)力量投入帶動了國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)上游的細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備、試劑、耗材、工藝的發(fā)展升級，這些技術(shù)相應(yīng)地也為組織工程技術(shù)的發(fā)展鋪路。
組織工程技術(shù)或許對于業(yè)內(nèi)人士來說并不新鮮，國家發(fā)改委早在2008年發(fā)布的《高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化“十一五”規(guī)劃》中就提出要發(fā)展組織工程產(chǎn)品。海外組織工程奠基企業(yè)Humacyte也在這一領(lǐng)域開展研究超過十年。
為什么這一賽道在今年突然關(guān)注度提升？組織工程技術(shù)覆蓋面廣，在多個臨床科室發(fā)揮作用，未來將變革哪些市場？動脈網(wǎng)進(jìn)行了梳理和采訪。
費(fèi)森尤斯、遠(yuǎn)大醫(yī)藥布局，多家企業(yè)聚焦人工血管
先來看看組織工程學(xué)是什么？
組織工程學(xué)（Tissue engineering），是指利用生物活性物質(zhì)，通過體外培養(yǎng)或構(gòu)建的方法，再造或者修復(fù)器官及組織的技術(shù)。
不同于細(xì)胞治療，組織工程是一門結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)，進(jìn)行體外或體內(nèi)組織或器官構(gòu)建的新興學(xué)科。
通俗來理解，組織工程可應(yīng)用于復(fù)制各種組織，如肌肉、骨骼、軟骨、腱、韌帶、人工血管和皮膚；生物人工器官的開發(fā)，如人工胰臟、肝臟、腎臟等；人工血液的開發(fā)；神經(jīng)假體和藥物傳輸?shù)确矫妗?/p>
組織工程的三要素包括種子細(xì)胞、支架材料、生長因子。細(xì)胞可以分泌各種細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)，最終形成相應(yīng)的組織或器官，以修復(fù)傷口、重建功能。支架材料主要承擔(dān)細(xì)胞外基質(zhì)的功能，用于支撐細(xì)胞成長為一個完整的組織的框架。培養(yǎng)特定的細(xì)胞需要加入特定的細(xì)胞因子。
目前，心血管、骨科、口腔領(lǐng)域是組織工程技術(shù)應(yīng)用較為關(guān)注的領(lǐng)域。動脈網(wǎng)整理了國內(nèi)組織工程支架領(lǐng)域的相關(guān)融資。
國內(nèi)組織工程支架領(lǐng)域相關(guān)融資（注：數(shù)據(jù)來自公開資料整理，未收錄的企業(yè)歡迎聯(lián)系動脈網(wǎng)，共同探討。）
從現(xiàn)有的企業(yè)分布來看，現(xiàn)階段，人工血管是組織工程技術(shù)企業(yè)聚焦的產(chǎn)品。多家組織工程企業(yè)管線中都有人工血管產(chǎn)品。
全球相關(guān)醫(yī)療器械企業(yè)也紛紛關(guān)注這一賽道。
人工血管是透析患者建立動靜脈瘺的重要耗材。在2018年，血液透析領(lǐng)域企業(yè)費(fèi)森尤斯就已以1.5億美元收購了Humacyte的部分股份，作為戰(zhàn)略合作的一部分。2021年，費(fèi)森尤斯延長合作期限，向Humacyte追加2500萬美元的投資。
Humacyte是全球組織工程領(lǐng)域的先行者。Humacyte由耶魯大學(xué)院士Laura E. Niklason創(chuàng)立，Laura E. Niklason院士一直致力于研究用生物反應(yīng)器創(chuàng)造血管和組織。Humacyte的組織工程人工血管產(chǎn)品在2013年開始臨床試驗，近期公布了二期研究的六年結(jié)果。
在心腦血管領(lǐng)域頻頻出手投資的遠(yuǎn)大醫(yī)藥也以約1億元投資了海外人工血管企業(yè)Xeltis。遠(yuǎn)大醫(yī)藥將擁有Xeltis產(chǎn)品在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。
目前Xeltis除了研發(fā)人工血管外，同時還在研發(fā)可吸收肺動脈瓣膜Xeltis PV。Xeltis PV由靜電紡絲技術(shù)制備，因此其擁有密密麻麻的多孔微結(jié)構(gòu)，正是由于這些多孔微結(jié)構(gòu)存在，使得患者自身的組織能夠快速填充到這些多孔微結(jié)構(gòu)中，并最終形成一個新的天然心臟瓣膜。
不局限于財務(wù)投資，兩家企業(yè)還提前鎖定了組織工程相關(guān)產(chǎn)品的商業(yè)化權(quán)，可見對這一技術(shù)的看好。
在國內(nèi)企業(yè)梯隊中，組織工程領(lǐng)域也有領(lǐng)博生物、柔脈醫(yī)療、海邁醫(yī)療、諾一邁爾等多家企業(yè)布局，多家企業(yè)在上半年獲得融資。
領(lǐng)博生物的在研產(chǎn)品包括生物型小口徑人工血管、生物型大口徑人工血管、人工食管、血管補(bǔ)片，生物組織補(bǔ)片、水凝膠系列產(chǎn)品等約10款組織工程產(chǎn)品。
柔脈醫(yī)療在小口徑組織工程人工血管領(lǐng)域有突破性進(jìn)展，采用了完全仿生人體組織的技術(shù)路線，模仿血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌、外膜的三層組成結(jié)構(gòu)，在再生血管領(lǐng)域。除第二代組織工程血管外，柔脈醫(yī)療也在積極布局第三代電子血管技術(shù)。作為一個平臺型再生醫(yī)學(xué)與人機(jī)接口公司，柔脈醫(yī)療已經(jīng)匯集了包括化學(xué)、材料、生物醫(yī)學(xué)工程、合成生物學(xué)、機(jī)械、電子、軟件、硬件、芯片、AI算法等領(lǐng)域的跨學(xué)科型人才梯隊，未來將突破人源化血管、人源化組織補(bǔ)片、人源化瓣膜、人源化膠原蛋白等全品類再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，并在人體原位監(jiān)測與功能增強(qiáng)方面開發(fā)更多突破性的產(chǎn)品。
海邁醫(yī)療早期專注于開發(fā)和生產(chǎn)同種異體小口徑組織工程血管，適用于慢性腎衰透析血管通路建立、下肢動脈外傷血管替代、下肢動脈粥樣硬化及冠心病搭橋術(shù)。
諾一邁爾的產(chǎn)品線涵蓋了靜電紡、3D打印、化學(xué)合成等組織工程領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)路線，覆蓋了膜、骨、膠、劑等豐富的產(chǎn)品形態(tài)，延伸到口腔、眼科、耳鼻喉、外科、生殖醫(yī)學(xué)、運(yùn)動醫(yī)學(xué)等多個臨床科室。
為什么組織工程企業(yè)在資本層面關(guān)注度提升。
華方資本合伙人羅王倩博士曾表示：繼小分子和大分子藥物之后，近年來，活細(xì)胞作為一種更為復(fù)雜的藥物形式已經(jīng)進(jìn)入臨床惠及患者。我們相信，隨著多項關(guān)鍵技術(shù)的突破，對比細(xì)胞更為復(fù)雜的組織和器官進(jìn)行體外“復(fù)制”即將成為下一階段生物科技研究和投資的熱點之一。
組織工程將顛覆哪些賽道？
從商業(yè)化角度來看，組織工程技術(shù)有望改變哪些產(chǎn)品和領(lǐng)域？
首先最接近商業(yè)化的產(chǎn)品是組織工程人工血管。傳統(tǒng)的人工血管生產(chǎn)方式是人工編織，組織工程人工血管的生產(chǎn)方式則是讓血管在體外“長”出來。
柔脈醫(yī)療相關(guān)負(fù)責(zé)人表示：“現(xiàn)有的人工血管材料由聚四氟乙烯（ePTFE）材料和滌綸材料制作，這些材料制作的人工血管容易發(fā)生鈣化和血栓，影響遠(yuǎn)期通暢率。材料的限制注定了無法開發(fā)直徑在6mm以下、能用于冠狀動脈搭橋的小口徑人工血管，迄今市場上還沒有小口徑人工血管產(chǎn)品推出。“
組織工程人工血管本質(zhì)上是人體膠原蛋白和彈性蛋白為主的產(chǎn)品，相比于聚合物材料，不容易發(fā)生排異反應(yīng)，在抗感染、抗鈣化、抗增生和遠(yuǎn)期通暢率上表現(xiàn)更好?！?/p>
從組織工程人工血管奠基企業(yè)Humacyte公布的臨床數(shù)據(jù)來看，組織工程人工血管可以實現(xiàn)零排異、零感染。從長期通暢率上看，Humacyte有的血管已經(jīng)在體內(nèi)存活了長達(dá)十年，證明組織工程人工血管抗鈣化的優(yōu)勢。
未來，組織工程人工血管有望用于透析動靜脈瘺、小兒心臟手術(shù)、血管創(chuàng)傷修復(fù)、外周動脈疾病、冠脈旁路移植等場景。
在骨科，組織工程支架技術(shù)可用于研發(fā)關(guān)節(jié)軟骨。
關(guān)節(jié)軟骨受損后的修復(fù)一直是一大難題。人體關(guān)節(jié)軟骨的自我修復(fù)能力很差，關(guān)節(jié)軟骨受到破壞后難以實現(xiàn)自然再生，現(xiàn)有的臨床治療辦法通常無法使透明型軟骨再生。
關(guān)節(jié)軟骨組織工程通過生物學(xué)和工程學(xué)的原理和方法構(gòu)建具有生物活性的軟骨組織，用以修復(fù)、改善關(guān)節(jié)軟骨缺損，加快關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。通過體外獲取并大量增殖軟骨種子細(xì)胞，種植至來源廣泛、可大量生產(chǎn)并可塑形的生物材料上，在體外構(gòu)建成為軟骨細(xì)胞和三維支架復(fù)合物，進(jìn)而植入體內(nèi)修復(fù)各種關(guān)節(jié)軟骨缺損。
國內(nèi)企業(yè)諾一邁爾正在研發(fā)關(guān)節(jié)軟骨再生產(chǎn)品，致力于促進(jìn)真正的透明軟骨及其軟骨下骨再生，無需使用細(xì)胞、生長因子或其他藥物。
除了心血管和骨科領(lǐng)域，組織工程技術(shù)還可以用于口腔領(lǐng)域，用于頜骨、牙槽骨和牙體硬組織缺損修復(fù)；在婦科領(lǐng)域用于子宮內(nèi)膜修復(fù)。
組織工程支架技術(shù)還面臨哪些挑戰(zhàn)？
組織工程支架技術(shù)的潛力是毋庸置疑的，全球也不乏停留在實驗室層面的研究。但組織工程技術(shù)要想真正實現(xiàn)大規(guī)模臨床應(yīng)用，還需要邁過商業(yè)化這一門檻。
行業(yè)領(lǐng)軍者Humacyte在商業(yè)化方面已經(jīng)探索了十年。從表面上看，Humacyte產(chǎn)品商業(yè)化較慢。Humacyte商業(yè)化較慢背后有幾大原因。
首先Humacyte作為行業(yè)奠基人，從零到一探索行業(yè)，相比于后進(jìn)入者需要解決更多問題，作為技術(shù)開創(chuàng)者，Humacyte走的路更漫長。
從監(jiān)管審批層面上來看，Humacyte的組織工程人工血管在FDA的審批規(guī)則中屬于生物制品，而非醫(yī)療器械產(chǎn)品。藥品和器械作為一種傳統(tǒng)的治療方式，主要還是聚焦于疾病組織，而再生醫(yī)學(xué)是聚焦于新的細(xì)胞、組織、器官，從這個角度來看，再生醫(yī)學(xué)可以與藥品、器械站到同樣的高度。
所以為了解決再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審批相關(guān)問題，F(xiàn)DA在2016年創(chuàng)建了再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格認(rèn)定。獲得再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格認(rèn)定后可以進(jìn)入FDA的快速審批通道，與審評官員更多溝通，加速產(chǎn)品上市。
Humacyte是首家獲得RMAT認(rèn)定的企業(yè)，即使在快速通道內(nèi)，但作為一項全新的產(chǎn)品，組織工程人工血管的獲批認(rèn)定也需要長時間的摸索。從團(tuán)隊上看，Humacyte團(tuán)隊整體“佛系”，所以整體商業(yè)化進(jìn)度推進(jìn)較慢。
對于商業(yè)化，獲批上市并非是終點，產(chǎn)品上市后往往需要持續(xù)迭代。
柔脈醫(yī)療相關(guān)負(fù)責(zé)人表示：市場考驗真正的產(chǎn)品力，組織工程領(lǐng)域要想誕生具有統(tǒng)治力、經(jīng)久不衰的產(chǎn)品，兩到三年的打磨時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，整個產(chǎn)業(yè)界應(yīng)該具有足夠耐心。尤其是對于國內(nèi)企業(yè)來說，還有更多底層技術(shù)需要突破，包括核心原材料技術(shù)和上游設(shè)備的技術(shù)。
具體到產(chǎn)品而言，組織工程人工血管還需要解決與不同身體部位匹配的問題。
在關(guān)節(jié)軟骨這一產(chǎn)品中，盡管關(guān)節(jié)軟骨被業(yè)內(nèi)預(yù)測是能夠最先被成功制造的機(jī)體組織之一，但是仍面臨巨大挑戰(zhàn)，目前很少有研究能夠進(jìn)展到臨床試驗階段。其中一個關(guān)鍵因素就是工程化的新軟骨植入體與周圍的天然軟骨組織之間的生物力學(xué)不匹配。在體外制備生化性能具有一致性的新生軟骨比較容易，但是不成熟的結(jié)構(gòu)會導(dǎo)致新生軟骨的生物力學(xué)性能低于天然成熟的關(guān)節(jié)軟骨組織。
未來，組織工程技術(shù)的星辰大海遠(yuǎn)不止于人工血管或關(guān)節(jié)軟骨，從現(xiàn)階段疾病治療的意義來看，組織工程有望未來復(fù)制組織、器官，為現(xiàn)有的疾病治療提供全新的治療方案。而從更長遠(yuǎn)的意義來看，組織工程技術(shù)可以成為人類生命延續(xù)的載體，腦機(jī)接口技術(shù)正在探索延續(xù)個體的思想，而肉身的復(fù)制未來有望通過組織工程技術(shù)來實現(xiàn)。