文|氨基觀察
在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出驚人的效果后，ADC藥物的呼聲越來越高。但這并不意味著，ADC藥物就沒有焦慮時刻。
全球最成功的ADC藥物之一，眼下就遭遇了PD-1的挑戰(zhàn)。
守擂者是2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大并購案的主角——Seagen。其ADC藥物Adcetris，雄踞霍奇金淋巴瘤一線療法已經(jīng)多年。
攻擂者則是百時美施貴寶。作為PD-1的開拓者，O藥對Adcetris所在的市場虎視眈眈。
藥企之間的競爭不像拋硬幣，結(jié)果是正面或反面的概率一樣。勝利的天平，永遠傾向于實力最為強勁的那一方。
如今看來，在這場強者之間的對決中，O藥笑到最后的概率越來越大。
在2023年的ASCO大會上，百事美施貴寶公布了O藥聯(lián)合多柔比星（阿霉素）、長春堿和達卡巴嗪（AVD方案）一線治療霍奇金淋巴瘤的三期臨床試驗結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，相比于ADC藥物Adcetris聯(lián)合AVD，O藥聯(lián)合療法效果更優(yōu)。
這也意味著，O藥大概率將直擊Adcetris腹地。
PD-1與ADC之間的較量，并不會因為這一次的對決而一錘定音。隨著ADC與PD-1適應(yīng)癥的不斷擴張，下一場戰(zhàn)爭似乎難以避免。
某種程度上，兩者之間的競爭，也只是創(chuàng)新藥行業(yè)的一個縮影：
這些參與者們實力各異，起點不同，路徑不同。但他們，都面臨著同樣巨大的挑戰(zhàn)和不確定的未來。沒有人會是常勝將軍，也沒有人知道挑戰(zhàn)者會在何時突然出現(xiàn)。
01 雄踞霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥
在如今大火的ADC領(lǐng)域，Adcetris堪稱元老級藥物。
早在2011年，當(dāng)ADC領(lǐng)域還處于百廢待興之時，Adcetris就在美國獲批上市，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。
對于這些患者來說，Adcetris堪稱救世主。
HL患者雖然對化療及放療高度敏感，但仍有約5%-10%的患者對于初始治療無反應(yīng)，10%-30% 的患者在一線治療達到完全緩解后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)。
當(dāng)時，這部分對化療、放療耐藥的患者，沒有其他藥物可以選擇。Adcetris的問世，改變了這一窘境。
Adcetris由二肽連接子、靶向CD30的單克隆抗體cAC10、MMAE毒素三部分形成。
其中，CD30是腫瘤壞死因子受體超家族成員，大約95%的HL病例中都存在著CD30高表達，但在正常組織中CD30表達相對有限，所以CD30也成為了對抗HL的理想靶點。
在一項單臂二期臨床試驗中，經(jīng)過Adcetris治療的102例自體干細胞移植后復(fù)發(fā)或難治性cHL患者中，ORR（客觀緩解率）達75%，CR（完全緩解）為34%，DCR（疾病控制率）高達96%。
對于無藥可治的患者，Adcetris依然能夠展現(xiàn)極為突出的療效。
因此2011年FDA根據(jù)這一單臂臨床試驗結(jié)果，批準Adcetris上市用于治療HL。這是1977年以來，HL領(lǐng)域批準的首個創(chuàng)新藥。
此后，圍繞著HL領(lǐng)域，Adcetris繼續(xù)拓展適應(yīng)癥。
2018年3月20日，F(xiàn)DA批準Adcetris聯(lián)合 AVD方案（阿霉素、長春堿、達卡巴嗪）一線治療III期或IV期HL成年患者，Adcetris在HL領(lǐng)域的地位一舉奠定。
在一線治療晚期HL領(lǐng)域，除了ABVD方案（阿霉素、博來霉素、長春堿、達卡巴嗪）之外，僅有Adcetris聯(lián)合 AVD這一種治療方案可選。
所以，即便患者群體有限，Adcetris商業(yè)化數(shù)據(jù)依然不差。2022年，Seagen與合作伙伴武田制藥的Adcetris銷售額合計已達14.69億美元，在全球ADC藥物銷售額排行榜中位列第二。
未來，隨著Adcetris的適應(yīng)癥繼續(xù)擴張，銷售額大概率將隨之上升。Clarivate曾預(yù)測，2024年Adcetris年銷售額將突破20億美元，成為一款當(dāng)之無愧的重磅炸彈藥物。
然而，O藥的突然闖入，擊碎了Adcetris的美夢。
02 PD-1殺入Adcetris主場
雖然Adcetris如日中天，但對于該領(lǐng)域，PD-1抑制劑一直虎視眈眈。
從機制上來說，在HL的細胞系中，PD-1信號通路異常，是腫瘤發(fā)生的重要原因：
由于9號染色體特定區(qū)域（9p24.1）擴增導(dǎo)致PD-1配體表達增加，EBV+的cHL通過EBV編碼基因的異常激活而上調(diào)PD-L1表達。
這些因素導(dǎo)致，HL細胞表面具有極高表達的PD-L1受體，可以與T細胞表面的PD-1相互結(jié)合，釋放出“我是自己人”的假信號，使得腫瘤細胞成功逃脫人體免疫衛(wèi)士T細胞的追殺。
由于PD-L1受體表達量極高，因此通過PD-1抑制劑阻斷該信號通路的效果也會極為突出。所以，HL也成為最有可能獲益于PD-1抑制劑治療的淋巴瘤。
我們也能看到，包括派安普利單抗、卡瑞利珠單抗在內(nèi)的不少PD-1抑制劑，都成功拿下了后線治療HL的適應(yīng)癥。但是，在想象空間更大的一線治療HL領(lǐng)域，暫無挑戰(zhàn)成功者。
眼下，這一歷史或?qū)⒈籓藥改寫。
2023年ASCO大會上，百時美施貴寶公布了名為SWOG S1826的三期臨床試驗結(jié)果，這是一項有史以來規(guī)模最大的HL研究。
在這項試驗中，試驗組N-AVD接受了多柔比星（阿霉素）、長春堿和達卡巴嗪 (AVD) 、O藥的聯(lián)合治療，而在對照組BV-AVD中O藥被替換成了Adcetris 。
試驗結(jié)果顯示，相比于BV-AVD組合療法，N-AVD組合療法能夠?qū)L患者進展或死亡風(fēng)險降低52%。在治療1年后，N-AVD組PFS率為94%，而在BV-AVD組中這一數(shù)字為84%。
在安全性方面，N-AVD組看起來也更具優(yōu)勢。BV-AVD組中停藥率達到22%，但N-AVD組僅為11%；BV-AVD組出現(xiàn)了11例患者死亡事件，其中7例死亡與藥物毒性相關(guān)，而在N-AVD組患者死亡僅有4例，其中3例與藥物毒性相關(guān)。
更好的療效與安全性，都使得O藥直攻Adcetris的腹地，躋身一線治療HL的陣營。
03 挑戰(zhàn)者與被挑戰(zhàn)者
當(dāng)然了，結(jié)局究竟如何，還有待時間揭曉謎底。
如今O藥在一線治療HL的優(yōu)勢還局限于PFS獲益，金標(biāo)準OS(總生存期)的數(shù)據(jù)尚未出爐。
而在臨床試驗中，PFS的獲益并不總是都能轉(zhuǎn)換為OS優(yōu)勢。所以，O藥能否在一線治療HL領(lǐng)域徹底打敗Adcetris，還需要等待更多的數(shù)據(jù)才能下定論。
但無論如何，對于Adcetris而言，一個不能忽視的對手已然出現(xiàn)，在HL領(lǐng)域建造的壁壘開始出現(xiàn)裂痕。
不過，Adcetris在HL領(lǐng)域的處境，同時在說明，不斷上升的ADC藥物研發(fā)熱潮，也會遇到挫折。
過去一段時間里，隨著第三代ADC藥物DS-8201，在多個領(lǐng)域刷新ADC藥物的天花板，使得不少人對于ADC藥物的期待極高，不管是Big pharma還是Biotech，都在用ADC武裝自己。
ADC藥物，開始向多個不同的癌種試探。不少人都抱著這樣的希冀，DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域的所向無敵之姿，能夠被其他ADC重演。
但現(xiàn)實是，ADC并不能在每一個領(lǐng)域都所向披靡。
比如在血液瘤領(lǐng)域，ADC便顯得力不從心，先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市，接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問題，商業(yè)化無解而黯然退出市場。
這一次，ADC在霍奇金淋巴瘤的遭遇，更進一步說明了，ADC藥物并不是無往而不勝的。
對于藥企來說，當(dāng)下的ADC賽道越是火爆，就越是要理性，通過理性的判斷和足夠的耐心，一步一個腳印向前探索，最終找出ADC的最佳作用點。