文|氨基觀察
自誕生以來(lái)，K藥狂奔多年，一直牢牢占據(jù)全球第一的寶座。
現(xiàn)在，它依然沒(méi)有看到慢下來(lái)的跡象。2023年第一季度，K藥全球銷售額為57.95億美元，同比增長(zhǎng)20%。
K藥的增長(zhǎng)引擎持續(xù)保持強(qiáng)勁，適應(yīng)癥擴(kuò)充是核心原因。
例如，近年來(lái)其收入增長(zhǎng)，就得益于腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌等關(guān)鍵癌種的持續(xù)滲透，以及腫瘤早期階段新適應(yīng)癥的獲批。
創(chuàng)新藥作為一個(gè)投入大、先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯的行業(yè)，K藥對(duì)機(jī)會(huì)的把握，是其建立穩(wěn)固競(jìng)爭(zhēng)格局，鞏固自身河的關(guān)鍵。
但并不是在所有的適應(yīng)癥領(lǐng)域，K藥都能先發(fā)制人。例如，在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域，羅氏、百時(shí)美施貴寶已經(jīng)率先撞線，分別在輔助治療和新輔助治療領(lǐng)域占得先機(jī)。
不過(guò)，K藥依然能夠找到機(jī)會(huì)突圍。
通過(guò)輔助、新輔助治療雙管齊下的方式，K藥在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療階段，收獲了“符合”其預(yù)期的臨床結(jié)果：
根據(jù)默沙東最新公布的KEYNOTE-671臨床數(shù)據(jù)，K藥聯(lián)合治療方案在非小細(xì)胞癌患者的圍手術(shù)期治療階段，似乎能帶來(lái)超過(guò)其它PD-（L）1的治療效果。
這，或?qū)⒂忠淮胃膶懛切〖?xì)胞癌圍手術(shù)期的治療格局。
對(duì)于K藥來(lái)說(shuō)，壯大的核心路徑是擴(kuò)充適應(yīng)癥；但能否收獲市場(chǎng)認(rèn)可，最終取決于其臨床獲益情況。
藥王的養(yǎng)成，沒(méi)有太多秘密可言。
01 非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療之爭(zhēng)
在相對(duì)晚期的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌領(lǐng)域，K藥已是當(dāng)仁不讓的王者。在這一背景下，眾多藥企將目光瞄向更為早期的圍手術(shù)期治療。
圍手術(shù)期分為兩個(gè)階段：輔助/新輔助治療。
所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對(duì)患者進(jìn)行治療。該目的在于兩點(diǎn)，一是縮小腫瘤侵犯范圍，最終具有更好的切除效果；二是減小腫瘤大小，使得原本不適合切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐?/p>
而輔助治療則是在手術(shù)后，對(duì)患者進(jìn)行治療清除潛在的微小腫瘤細(xì)胞。手術(shù)治療終究無(wú)法清除殘余的微小癌細(xì)胞，這或許會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)椋A(yù)后治療極為關(guān)鍵。
對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，圍手術(shù)期治療是影響生存周期的關(guān)鍵；對(duì)于藥企而言，在給患者帶來(lái)更好治療效果的同時(shí)，也能打開(kāi)更大的市場(chǎng)空間。
在美國(guó)，非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期治療患者對(duì)應(yīng)的群體并不少，2、3期患者占總肺癌患者群體比重接近30%。
更重要的是，輔助治療階段對(duì)應(yīng)的患者生存期較長(zhǎng)，用藥周期也會(huì)隨之延長(zhǎng)，從而具備更大的商業(yè)化空間。
沒(méi)有藥企不期待這個(gè)市場(chǎng)。
在非小細(xì)胞癌的輔助治療領(lǐng)域，率先拔得頭籌的是羅氏。其阿替利珠單抗，通過(guò)找準(zhǔn)獲益人群（PD-L1≥1%）的方式，順利拿下了肺癌領(lǐng)域的首個(gè)輔助治療適應(yīng)癥。
在新輔助治療，領(lǐng)跑的則是O藥。去年3月4日，百時(shí)美施貴寶宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其PD-1抑制劑Opdivo與含鉑雙藥化療聯(lián)用做為新輔助療法，治療可切除非小細(xì)胞肺癌患者，不論患者PD-L1表達(dá)情況如何。
雖然進(jìn)度不占優(yōu)勢(shì)，默沙東依然虎視眈眈。就如今來(lái)說(shuō)，K藥依然有望成為game changer。
02 K藥的強(qiáng)勢(shì)出擊
默沙東的臨床方案，是在手術(shù)前及手術(shù)后均給予K藥聯(lián)合療法，借此觀察患者的臨床獲益情況。這項(xiàng)名為KEYNOTE-671的三期臨床，為我們帶來(lái)的最新的一個(gè)參考。
從結(jié)果來(lái)看，K藥表現(xiàn)不俗：
在手術(shù)前后使用K藥，可將可切除的2至3b期NSCLC患者的疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。
這一數(shù)字在PD-（L）1抑制劑中處于領(lǐng)先地位。
在O藥開(kāi)展的名為CheckMate-816的臨床中，新輔助治療中，添加O藥使1b至3a期NSCLC患者的發(fā)病率降低了37%。
在阿斯利康開(kāi)展的名為AEGEAN的臨床中，同樣是在手術(shù)前、手術(shù)后給予2至3b期非小細(xì)胞癌患者PD-L1治療，只能降低32%的風(fēng)險(xiǎn)。
雖然AEGEAN試驗(yàn)尚處于早期階段，后續(xù)數(shù)據(jù)如何依然還有變數(shù)。但就目前來(lái)看，僅從非頭對(duì)頭臨床來(lái)看，K藥在非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域無(wú)疑具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
一方面，K藥的確具有增加患者臨床獲益的可能；另一方面，K藥的給藥方案也讓醫(yī)生降低了選擇的難度。
正如上文所說(shuō)，當(dāng)前尚未有藥企攻下圍手術(shù)期全流程，而只是在新輔助或輔助治療單一領(lǐng)域率先突圍。這也由此引發(fā)一個(gè)問(wèn)題：醫(yī)生需要權(quán)衡治療早期非小細(xì)胞肺癌的各種免疫治療策略。
而K藥則用潛在更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)證明，其治療方案可能是最簡(jiǎn)單且最合理的治療方案。
03 藥王沒(méi)有秘密
當(dāng)然，KEYNOTE-671結(jié)果的公布，并不意味著非小細(xì)胞癌圍手術(shù)期領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)束。相反，大戰(zhàn)才剛剛開(kāi)始。
一方面，相比于O藥，K藥采用輔助和新輔助治療這一雙管齊下的方式，效果更好似乎在清理之中。
另一方面，K藥的臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量也有待商榷。Keynote-671的新數(shù)據(jù)顯示，治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為34.1個(gè)月，對(duì)照組為17個(gè)月。
而O藥臨床試驗(yàn)對(duì)照組中，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了20.8個(gè)月，阿斯利康的Imfinzi的對(duì)照組試驗(yàn)甚至達(dá)到了25.9個(gè)月。
很顯然，到底是K藥天賦異稟，還是對(duì)照組數(shù)據(jù)拉垮凸顯了K藥的治療效果是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。
綜合多因素來(lái)看，K藥并沒(méi)有完全勝出，其它選手仍有逆襲機(jī)會(huì)。
不過(guò)，對(duì)于其它藥企來(lái)說(shuō)，在圍手術(shù)期階段的探索，臨床能力是極大的考驗(yàn)。
僅從羅氏、百時(shí)美施貴寶、默沙東三家企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)中，我們就能發(fā)現(xiàn)不同的治療模式就能產(chǎn)生極為不同的治療效果，最終影響競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力。
實(shí)際上，圍手術(shù)期治療不僅僅是治療模式有關(guān)，更與治療時(shí)機(jī)、入組人群等諸多因素有關(guān)。
在整個(gè)適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，效率與策略的正確與否，最終決定一個(gè)藥品的上市進(jìn)度與最終商業(yè)價(jià)值的大小。
當(dāng)然，“效率”與“策略”能否帶來(lái)商業(yè)價(jià)值的根本是基于治療效果。K藥之所以廣受認(rèn)可，核心是數(shù)據(jù)可靠：
其各項(xiàng)臨床主要終點(diǎn)選擇，都包含更具說(shuō)服力的總生存期數(shù)據(jù)。這是衡量腫瘤藥物最終治療藥物的金標(biāo)準(zhǔn)。
雖然在本次中期分析時(shí)暫未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)，但由于目前事件數(shù)發(fā)生較少，該數(shù)據(jù)尚不成熟。但默沙東后續(xù)將繼續(xù)隨訪OS數(shù)據(jù)。
藥王脫穎而出沒(méi)有太多秘密可言：即，給患者帶來(lái)更好的臨床獲益。
這對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD-（L）1來(lái)說(shuō)，未嘗沒(méi)有借鑒意義。畢竟，部分國(guó)產(chǎn)PD-（L）1的臨床終點(diǎn)是有所折扣的替代終點(diǎn)，而非金標(biāo)準(zhǔn)。
不能在一個(gè)市場(chǎng)脫穎而出，影響因素是方方面面的，絕不只有“內(nèi)卷”這一困惱。