文|氨基觀察
在技術(shù)大航海時(shí)代，冒險(xiǎn)需要真正的硬實(shí)力，因?yàn)闋?zhēng)斗只會(huì)持續(xù)升級(jí)。
眾多藥企圍繞IL-17靶點(diǎn)開(kāi)展的爭(zhēng)奪，是最好例子之一。
鑒于諾華Cosentyx等先行者們的成功，該領(lǐng)域的后來(lái)者們?cè)诩铀偃刖?，?chuàng)新藥、生物類(lèi)似藥輪番發(fā)起沖擊。
僅在國(guó)內(nèi)，布局企業(yè)已超過(guò)10家。智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥IL-17A單抗先后申請(qǐng)上市，博銳醫(yī)藥生物類(lèi)似藥也在加速推進(jìn)。
白熱化的競(jìng)爭(zhēng)，加速了IL-17A靶點(diǎn)的進(jìn)化過(guò)程。
放眼全球，除了追隨前輩的腳步，不少企業(yè)圍繞降低成本、突破療效等方面展開(kāi)攻堅(jiān)，希望通過(guò)“技術(shù)升級(jí)”的方式占據(jù)一席之地。
當(dāng)然，老牌勁旅也沒(méi)有放棄“抵抗”，而是通過(guò)不斷擴(kuò)大適應(yīng)癥等方式來(lái)捍衛(wèi)市場(chǎng)。就在6月2日，諾華 的Cosentyx治療化膿性汗腺炎這一新適應(yīng)癥，獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市。
但與此同時(shí)，在投入大幅增加、版圖迅速擴(kuò)張后，更多藥企或許也需要理性思考回報(bào)的問(wèn)題。
如果在規(guī)定的時(shí)間窗口內(nèi)沒(méi)有完成規(guī)定動(dòng)作，那么面臨的或許是將自身置于險(xiǎn)境的局面。
01 百億市場(chǎng)的前浪與后浪
白細(xì)胞介素-17（IL-17）來(lái)源于輔助性T細(xì)胞17（Th17），包括6種不同蛋白序列（IL-17A到F），們?cè)谒拗髅庖叻烙吐匝装Y疾病中起著重要的作用。
其中，IL-17A、IL-17E和IL-17F是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的患者體內(nèi)大量表達(dá)。
鑒于清晰的發(fā)病機(jī)制，以及所對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥的廣闊前景，IL-17A靶點(diǎn)一直是研發(fā)熱門(mén)。
2015年，諾華的Cosentyx（司庫(kù)奇尤單抗）拔得頭籌，成為全球第一個(gè)上市的IL-17A單抗。
在上市后，Cosentyx適應(yīng)癥不斷擴(kuò)充，當(dāng)前治療范圍包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊型銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎以及附著點(diǎn)相關(guān)關(guān)節(jié)炎。
雖然IL-17A單抗適用的自身免疫疾病可選藥物眾多，但在個(gè)別適應(yīng)癥領(lǐng)域因?yàn)楦玫闹委熜Ч?，IL-17A單抗依然脫穎而出。
例如在銀屑病方面，IL-17A抗體的治療效果，要比阿達(dá)木單抗等藥物更為出色。這也推高了IL-17A單抗的市場(chǎng)天花板。
2022年，諾華Cosentyx以47.88億美元登頂首位，是諾華最暢銷(xiāo)的藥物。
但在IL-17A抗體領(lǐng)域，Cosentyx已遭遇挑戰(zhàn)。繼去年第四季度收入下降9%之后，Cosentyx今年第一季度的銷(xiāo)售額再度下降4%。核心在于競(jìng)爭(zhēng)者的猛烈沖擊。
禮來(lái)Taltz（伊奇珠單抗）一直都緊隨其后。通過(guò)頭對(duì)頭證明自己優(yōu)于Humira（阿達(dá)木單抗，TNF-α抑制劑）的方式，Taltz上市后高歌猛進(jìn)，在2022年的銷(xiāo)售額24.82億美元。
除了Taltz，Bimzelx（比吉利珠單抗）等后來(lái)者們，也在向Cosentyx所處的百億市場(chǎng)發(fā)起攻擊。
02 紛至沓來(lái)的國(guó)內(nèi)跟隨者們
眾多后浪們，自然包括來(lái)自國(guó)內(nèi)的選手。
當(dāng)前，已有超過(guò)10家公司在IL-17靶點(diǎn)布局，走的最快的是智翔金泰和恒瑞醫(yī)藥。
智翔金泰研發(fā)的藥物，是重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇（GR1501注射液）。目前，GR1501治療中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥已于2023年3月提交新藥上市申請(qǐng)。
根據(jù)公司此前公布52 周長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)：
試驗(yàn)組采用GR1501注射液 200mg Q4W維持治療，第52周達(dá)到 PASI75的受試者比例為 96.5%。
PASI75 應(yīng)答率是衡量銀屑病治療效果的通用標(biāo)準(zhǔn)，指銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性評(píng)分下降 75%的受試者比例。數(shù)值越高，說(shuō)明治療效果越好。
從公開(kāi)數(shù)據(jù)看，GR1501注射液對(duì)銀屑病有著良好的治療效果。當(dāng)然，由于GR1501注射液的對(duì)照組為安慰劑，因此效果是否優(yōu)于市面其它藥物不得而知。
但即便如此，GR1501注射液已經(jīng)成為造富神器。目前，智翔金泰僅GR1501注射液一款管線進(jìn)入擬上市階段，但科創(chuàng)板上市擬發(fā)行估值已經(jīng)超過(guò)100億。
緊隨智翔金泰的是恒瑞醫(yī)藥。
恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗注射液（SHR—1314）治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨床結(jié)果于今年2月公布，并且在今年4月份申請(qǐng)上市。
此外，康方生物、三生國(guó)健、君實(shí)生物、華海藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等多家企業(yè)的IL-17A單抗研發(fā)，也在加速推進(jìn)中。
除了創(chuàng)新藥外，生物類(lèi)似藥也在加入戰(zhàn)場(chǎng)。
由于Cosentyx專(zhuān)利保護(hù)將在2025年-2026年到期，因此生物類(lèi)似藥的發(fā)展進(jìn)入快車(chē)道。比如，博銳生物的BR201注射液就是Cosentyx的生物類(lèi)似藥，并在5月25日獲批臨床。
顯而易見(jiàn)的是，雖然當(dāng)前國(guó)內(nèi)的IL-17A單抗還處于被進(jìn)口藥物壟斷的局面，但國(guó)產(chǎn)替代節(jié)點(diǎn)已經(jīng)不遠(yuǎn)。
03 百花齊放的創(chuàng)新升維戰(zhàn)
當(dāng)然，全球IL-17A靶點(diǎn)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，除了追隨前輩的腳步，還有不少企業(yè)選擇了技術(shù)迭代，圍繞降低成本、突破療效等方面展開(kāi)攻堅(jiān)。
小分子抑制劑就是一個(gè)方向。如先聲藥業(yè)的SIM0335，主要活性化學(xué)成分為賽克乳香酸，能夠影響人體內(nèi)脂肪酸的合成，從而抑制Th17細(xì)胞分化，減少I(mǎi)L-17A的表達(dá)量，目前已進(jìn)入臨床Ⅱ期。
與單克隆抗體相比，小分子抑制劑可以口服給藥，患者的依從性更好，并且產(chǎn)業(yè)化成本也更低，若能夠脫穎而出必然具備一定競(jìng)爭(zhēng)力。
不過(guò)，最核心的是療效的提升，這也是全球藥企聚焦的核心方向。
比如，AbbVie就圍繞腫瘤壞死因子（TNF-α）靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了IL-17/TNF-α雙抗Remtolumab。
在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子（TNF-α）也高度表達(dá)，并且具有強(qiáng)效炎性，所以IL-17/TNF-α雙特異性抗體被認(rèn)為比IL-17單抗具有更好的療效。
遺憾的事，雖然在臨床前的試驗(yàn)中確實(shí)超過(guò)單一因子抑制劑，但在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Remtolumab對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者療效與單抗沒(méi)有顯著差異。
但藥企的嘗試并未結(jié)束，分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創(chuàng)響生物和瑞典Affibody聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Izokibep。
Izokibep可以有效靶向IL-17A和血清白蛋白，分子量只有18.6 kDa，是普通抗體藥物的1/8，對(duì)IL-17A的表觀親和力是典型抗體的1000倍。
據(jù)Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，接受80mg和40mg izokibep的患者達(dá)到首要終點(diǎn)的反應(yīng)率分別為52%和48%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組(13%)。
目前，Izokibep以銀屑病關(guān)節(jié)炎為適應(yīng)癥的研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。
這些不同的研發(fā)方向無(wú)一不證明了，IL-17A靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈。
這之中，不乏堅(jiān)守地位的老牌藥物，也不少緊隨其后的仿制產(chǎn)品，更不缺創(chuàng)新高效的新型療法。任何一家藥企，想要在這場(chǎng)斗爭(zhēng)中獲得一席之地，必須要“亮劍”了。