文｜氨基觀察
在市場極度低迷時期，任何一個負面信息，都有可能引發(fā)慘烈血案。
5月29日，康諾亞就給港股市場上了一課：
因為CM310上市節(jié)奏被監(jiān)管延緩的消息流出，股價重挫24.46%。
雖然延緩并不意味著失敗，但公司股價反應如此強烈，依然打了市場一個措手不及。
CM310的未來究竟如何不得而知，不過其背后的兩個現(xiàn)象或許更值得所有人關注。
其一，CM310上市節(jié)奏延緩，本質是國內(nèi)創(chuàng)新藥審批監(jiān)管進入新時代：從寬松模式切換為嚴格模式帶來的影響。這也提醒藥企，迎接新時代，必須盡早作出應對。
其二，這又是一起由“小作文”引發(fā)的血案。CM310上市延期的消息，公司并未率先公告，而是通過小范圍的交流形式流出。換句話說，這是18A領域，又一起少部分人擁有知情權，提前搶跑的案例。
對于一個公開市場來說，信息不對稱導致股價形成機制并不公允，長期來看會對整個生態(tài)帶來負面影響。
在康寧杰瑞、康諾亞股價接連閃崩之后，18A情緒持續(xù)跌落谷底。在這困難時期，如何維護整個生態(tài)的良性發(fā)展，或許已經(jīng)成為所有上市藥企需要思考的問題。
/ 01 / 藥王跟隨者的春天
市場并非對follow策略不感冒，而是取決于藥企follow的對象及順位?？抵Z亞便是“高瞻遠矚”的follow了度普利尤單抗，由此吊足市場胃口。
度普利尤是年銷售額百億美金級別的重磅炸彈。作為一種IL-4Rα（白介素4受體α亞基）抗體，其能夠治療2型炎癥通路的多種自身免疫疾病，包括特應性皮炎、哮喘、特發(fā)性蕁麻疹、慢性鼻息肉性鼻竇炎以及食物過敏等。
隨著適應癥的不斷拓寬，度普利尤銷售額高歌猛進：2022年達到82.93億歐元，在全球藥物銷售額排行榜中名列第12位。
回到國內(nèi)來說，度普利尤的境遇，要比K藥好不少。目前，2020年在國內(nèi)上市的度普利尤，至今未遇到國內(nèi)對手。安逸的度普利尤，去年國內(nèi)的銷售額已接近20億元人民幣。
要知道，這還是在度普利尤定價極為高昂的情況下取得的成就。一旦國產(chǎn)品牌上市，基于性價比優(yōu)勢，必然有可能收獲更多市場份額，復制PD-1國產(chǎn)替代、做大做強的故事。
這也正是市場對康諾亞的期待之處。
一方面，康諾亞的CM310，在非頭對頭的早期臨床試驗中，效果不亞于度普利尤單抗。
在治療特應性皮炎的二期臨床試驗中，CM310高劑量組 EASI 75（濕疹面積及嚴重程度）達到 73.1%，低劑量組為70.6%。針對同一適應癥，兩周使用一次度普利尤單抗后，ESAI 75達到62.6% ，一周使用一次度普利尤單抗ESAI 75則為59.1% 。
另一方面，CM310又有成為國產(chǎn)IL-4Rα抗體第一人的潛力。在2022年年報中康諾亞提到，預計會在2023年年中向CDE提交藥物上市申請。
上市節(jié)點近在咫尺，競爭格局又看似不錯。除了CM310外，目前進入臨床階段的國內(nèi)玩家只有康乃德生物、荃信生物、恒瑞醫(yī)藥等幾位玩家。其中進度跟CM310相近的僅有康乃德。
市場空間不小，疊加競爭相對緩和、研發(fā)進度領先，還有度普利尤單抗的成功案例在前，投資者自然是對CM310的未來充滿了期待。
今年3月28日，康諾亞宣布CM310三期臨床成功，CM310治療特應性皮炎的16周臨床數(shù)據(jù)，達到了EASI 75 和IGA0/1這兩個主要終點。
這也進一步催生了市場熱情。雖未有管線進入商業(yè)化階段，但其二級市場市值一度超過200億港幣，大跌之前也是接近150億港幣。
即便在寒冬中，我們依然能夠感受到：
預期的力量。
/ 02 / 被延期的明日之星
計劃趕不上變化，CM310上市節(jié)奏被延緩了。
5月26日，在網(wǎng)傳的一份會議紀要中，康諾亞表示：
“5月中旬公司和監(jiān)管機構溝通，獲得對療效和安全性的正面反饋，監(jiān)管主要要求公司補充長期、大樣本人群數(shù)據(jù)”。
簡單翻譯，CM310的16周臨床數(shù)據(jù)不足以支持其上市申請，監(jiān)管機構要求其延長藥物的臨床試驗時間。
看到這里，你或許會疑問，為什么藥物臨床三期試驗成功了，卻需要延長試驗周期才能上市？答案在于，CDE的標準變嚴格了。
2020年，度普利尤在國內(nèi)獲批上市，在支撐其上市的LIBERTY AD臨床試驗中，臨床終點就是16周的臨床數(shù)據(jù)。按照以往的經(jīng)驗，國內(nèi)的藥物采取同樣的終點，國內(nèi)監(jiān)管機構大概率也不會拒絕。
但在去年11月，CDE在對標FDA情況下發(fā)布的《特應性皮炎治療藥物臨床試驗技術指導原則》指出：
特應性皮炎病程長、反復發(fā)作，像成人患病周期至少一年，青少年至少半年，2歲及以上患者至少3個月。
所以，藥物療效的評估時間也需要延長。全身治療藥物給藥周期最短3個月，外用治療藥物給藥周期最短1個月，對長期療效維持數(shù)據(jù)至少需52周。
也就是說，按照最新的指導原則，CM310需要補充52周的數(shù)據(jù)才能申請上市。
如今靴子落地，在會議紀要中，康諾亞也表示臨床試驗的觀察時間可能要延長到52周，預計到年底前完成52周的臨床試驗觀察。
這并不意味著CM310臨床失敗，但按照當前的情況來看，CM310的上市時間最快也要到2024年了。在唯快不破的創(chuàng)新藥世界中，這一年的時間差必然會給CM310的帶來一定的影響。
在這一消息的影響下，截至5月29日收盤，康諾亞股價跌幅暴跌24.46%。
當然，康諾亞股價大跌，是否只是受到上述消息影響不得而知。畢竟，其上市節(jié)奏延期的消息，只是通過小范圍交流會的形式流出。
換句話說，在該交流會上，康諾亞究竟透露了哪些消息，只有少數(shù)人知情。
/ 03 / 必須適應的新時代
不管CM310命運最終如何，其臨床“加鐘”現(xiàn)象都值得我們關注。
本質上，其根源在于：
監(jiān)管機構對于創(chuàng)新藥的審評已進入新時代，而藥企的臨床設計卻未做到與時俱進，導致上市節(jié)奏與市場預期發(fā)生變化。
過去幾年，隨著創(chuàng)新藥生態(tài)逐步繁榮，監(jiān)管的態(tài)度也在與海外接軌，出臺一系列合理的舉措，希望挑選出療效、安全性最優(yōu)的藥物。
在這一背景下，如果藥企的還站在原地，以落后標準要求自己，那么藥物上市遇阻，自然成了意料之中的事情。
通過CM310的遭遇，我們能更清晰地感受到監(jiān)管的態(tài)度，這無疑值得藥企警醒。當然，沒有跟上節(jié)奏的后果，不一定只在上市緩解遭遇挑戰(zhàn)，也在臨床環(huán)節(jié)也可能會不斷遇阻。
就在十天前，18A上市公司康寧杰瑞發(fā)布公告表示，由于總生存期（OS）暫未達到統(tǒng)計學顯著性差異，其臨床試驗KN046-301近期未能成功完成揭盲。
剔除陰謀論，康寧杰瑞的遭遇未嘗不是臨床沒有跟上監(jiān)管節(jié)奏的鍋。
雖然肺癌領域PD-（L）1已經(jīng)是當仁不讓的一線療法，但公司并未及時作出調整，導致臨床不斷受到干擾，一再延期，最終引發(fā)血案：
短短4個交易日，康寧杰瑞股價接近腰斬。
面對監(jiān)管要求的不斷變化，創(chuàng)新藥企想擁有更多的確定性，又該怎么做？
答案或許是，從藥物臨床試驗設計之初開始，就以FDA的最高標準要求自己，以不變應萬變。