文｜氨基觀察
5月22日，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了一筆“微不足道”的并購(gòu)。
當(dāng)日，Ironwood以10億美元的價(jià)格收購(gòu)了VectivBio，獲得后者核心管線(xiàn)GLP-2藥物。
耗資10億美金買(mǎi)下一款GLP-2藥物，Ironwood的舉措可以說(shuō)是劍走偏鋒，因?yàn)橥瑯幼鳛橐雀哐撬貥与模珿LP-1（胰高血糖素樣肽-1）才是市場(chǎng)的熱門(mén)。
GLP-1可增強(qiáng)胰島素的分泌，減少食物攝入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，對(duì)于糖尿病和肥胖患者都有很好的療效。
諾和諾德、輝瑞、禮來(lái)等多家公司為其爭(zhēng)得不可開(kāi)交，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球在研GLP-1藥物總和已超過(guò)300，沒(méi)有最卷只有更卷。
而GLP-2（胰高血糖素樣肽-2）則不同，它主要的作用在于刺激腸道粘膜的細(xì)胞生長(zhǎng)，防止細(xì)胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，以及增強(qiáng)腸道營(yíng)養(yǎng)吸收和血流量，目前主要的應(yīng)用方向是短腸綜合癥。
由于唯一應(yīng)用場(chǎng)景為罕見(jiàn)病，市場(chǎng)空間有限，患者招募都是困難，因此全球在研藥物數(shù)量不足20款，可以說(shuō)相當(dāng)冷門(mén)。
巨大的差距讓人不禁發(fā)問(wèn)：作為同源姐妹，在GLP-1撐起2家藥王的同時(shí)，GLP-2真的只值10億美金嗎？
/ 01 / 分道揚(yáng)鑣的同源姐妹
作為同源姐妹，GLP-1、GLP-2緣何分道揚(yáng)鑣？可以說(shuō)，出生決定命運(yùn)。
GLP-1可以促進(jìn)人體胰島素的分泌，起到降低血糖的功效；而GLP-2的核心作用，則是調(diào)節(jié)胃腸道細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。
顯而易見(jiàn)，二者對(duì)血糖濃度的影響完全相反，GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌，降低血糖；而GLP-2能夠增加血糖，并且促進(jìn)腸道生長(zhǎng)。
醫(yī)學(xué)研究人員甚至將GLP-1和GLP-2稱(chēng)之為是腸道脂蛋白產(chǎn)生的“陰陽(yáng)”分子，兩者起到互補(bǔ)作用。
機(jī)制的不同，兩者的治療領(lǐng)域也截然相反。GLP-1將用于治療二型糖尿病和減肥，GLP-2當(dāng)前唯一的適應(yīng)癥是用于治療短腸綜合癥，幫助患者吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。
短腸綜合癥主要病因是大規(guī)模小腸切除手術(shù)導(dǎo)致的腸道面積減少，從而引發(fā)營(yíng)養(yǎng)吸收不良，造成其他綜合癥狀。
目前，已有的治療方式是通過(guò)腸外營(yíng)養(yǎng)技術(shù)，為患者直接提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；或通過(guò)腸道修復(fù)增加對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。
GLP-2藥物恰好能夠達(dá)成這一目標(biāo)，其能夠增加腸道上皮細(xì)胞，擴(kuò)大接觸面積，同時(shí)抑制腸胃蠕動(dòng)，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，從而增加腸道吸收。
自此，二者的道路徹底分道揚(yáng)鑣。與GLP-1藥物的主要適應(yīng)癥糖尿病相比，短腸綜合癥并不是常見(jiàn)的疾病。
首先來(lái)看GLP-1的崛起。不管是糖尿病患者，還是肥胖患者，全球基數(shù)都不小，這也促進(jìn)了GLP-1類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)。
再來(lái)看GLP-2的落寞。短腸綜合癥是一種罕見(jiàn)疾病，根據(jù)VectivBio財(cái)報(bào)，全球創(chuàng)新藥支付環(huán)境最發(fā)達(dá)的國(guó)家地區(qū)中，美國(guó)短腸綜合癥患者年新增數(shù)量只有約9000人，歐洲為7500人左右，日本只有1000人左右。
新藥的開(kāi)發(fā)與研究總是離不開(kāi)巨大的市場(chǎng)需求，不同適應(yīng)癥患者數(shù)量規(guī)模造成的市場(chǎng)需求差異，使得GLP-2必然無(wú)法超過(guò)它的同源姐妹GLP-1。
/ 02 / 潛力巨大的冷門(mén)賽道
當(dāng)然，這并不意味著，GLP-2未來(lái)不能翻身。當(dāng)前，GLP-2應(yīng)用極為狹窄，核心在于醫(yī)學(xué)界對(duì)其認(rèn)知不夠，并不能夠完全闡述其作用機(jī)制。
未來(lái)，這一切有可能得到改變。就現(xiàn)有研究來(lái)看，GLP-2雖然主要由腸道粘膜腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放，主要存在于胃腸道中；但在大腦中也有合成，可以通過(guò)神經(jīng)元影響分泌系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)在不同環(huán)境中的作用。
也就是說(shuō)，GLP-2的研究有兩大方向。第一是在胃腸道領(lǐng)域，例如VectivBio將其應(yīng)用在預(yù)防和治療嚴(yán)重胃腸道急性移植物抗宿主?。℅vHD）疾病，目前來(lái)看進(jìn)展不錯(cuò)。
隨著對(duì)GLP-2研究的進(jìn)一步深入，在短腸綜合癥的應(yīng)用不過(guò)是冰山一角，最新的文獻(xiàn)表明，研究者正試圖將GLP-2藥物用于肥胖、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、急性移植物抗宿主?。╝GVHD）、腎功能衰竭、骨脆等領(lǐng)域。
今年4月，Zealand一款GLP-1/GLP-2雙靶點(diǎn)藥物Dapiglutide治療肥胖癥的研究也進(jìn)入Ⅱ期臨床。Dapiglutide是基于GLP-1在葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的作用以及GLP-2對(duì)神經(jīng)元抑制產(chǎn)生飽腹感的代償機(jī)制開(kāi)發(fā)的新藥，在臨床前的實(shí)驗(yàn)階段數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，Ⅱ期臨床結(jié)果預(yù)計(jì)在明年公布。
未來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)GLP-2的機(jī)制認(rèn)識(shí)更加清晰，其在胃腸道疾病領(lǐng)域，必然能夠發(fā)揮更大的作用。
第二則是分泌系統(tǒng)導(dǎo)致的不同疾病。因?yàn)镚LP-2能夠影響分泌系統(tǒng)，因此具有治療諸多該類(lèi)疾病的潛力，例如熱門(mén)賽道NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。
NASH被認(rèn)為與腸肝軸功能障礙密切相關(guān)，而諸多研究顯示，GLP-2似乎能夠通過(guò)多種機(jī)制，達(dá)到治療效果。
阿爾茲海默癥海默癥甚至也有可能被GLP-2治療。一些研究顯示，在海馬體中，GLP-2能促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞增殖，被認(rèn)為可以用于阿爾茲海默癥的治療。
另外，在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域，GLP-2似乎也是潛力選手。一些研究顯示，GLP-2可以抑制破骨細(xì)胞，使得骨密度增加。
當(dāng)然，這些研究都處于極早期階段。GLP-2究竟能否滿(mǎn)足市場(chǎng)期待，還需要醫(yī)學(xué)界努力探索。
/ 03 / 必須改善的依從性
在適應(yīng)癥探索之前，GLP-2還要一個(gè)明確的問(wèn)題亟待解決：增加依從性。
GLP-2極容易在人體內(nèi)被降解，因此與人體高度同源的GLP-2藥物性極差，需要改變響應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)，以延長(zhǎng)半衰期。
然而，這一過(guò)程并不容易，導(dǎo)致GLP-2藥物的研究一直進(jìn)展緩慢，直到GLP-2R激動(dòng)劑Teduglutide獲批上市，才再次吸引了人們的興趣。
Teduglutide最早于2012年在歐盟獲批，隨后在美國(guó)、日本相繼獲得批準(zhǔn)，用于治療成人短腸綜合癥，之后擴(kuò)大適應(yīng)癥用于1歲及以上的短腸綜合征患兒，于2022年6月23日在我國(guó)申請(qǐng)上市。
Teduglutide 與天然GLP-2的不同之處在于N末端的第二個(gè)位置的丙氨酸被甘氨酸取代。這阻止了蛋白水解酶二肽基肽酶IV（DDP-IV）的對(duì)GLP-2及其類(lèi)似物的水解作用，從而延長(zhǎng)其半衰期。
天然GLP-2的半衰期只有7分鐘，Teduglutide半衰期約為3-5小時(shí)。半衰期延長(zhǎng)可以有效增強(qiáng)GLP-2對(duì)神經(jīng)元的作用效果，從而發(fā)揮更好的治療作用。對(duì)于短腸綜合癥患者而言，Teduglutide能夠幫助腸上皮細(xì)胞增長(zhǎng)，同時(shí)增加對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。
作為第一代藥物，Teduglutide獨(dú)自享有整個(gè)蛋糕。在2022年，它的銷(xiāo)售額為7.5億美元。
之后，關(guān)于GLP-2藥物的研究開(kāi)始增加，首先研究的方向是提高患者依從性，不少企業(yè)紛紛布局，Zealand、派金生物、VectivBio等公司均開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。
其中率先脫穎而出的正是VectivBio公司的Apraglutide。
Apraglutide取代了天然GLP-2的四個(gè)氨基酸，使得其對(duì)DPP-IV抗性提高，與血漿蛋白的結(jié)合率降低，半衰期達(dá)到了30個(gè)小時(shí)，是Teduglutide十倍，這讓它有了極大的優(yōu)勢(shì)。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Teduglutide需要每天注射給藥，而Apraglutide只需每周注射給藥一次就可以達(dá)到療效，對(duì)于需要長(zhǎng)效用藥的患者無(wú)疑是個(gè)好消息。
明顯的差異讓人們預(yù)計(jì)Apraglutide將取代Teduglutide的市場(chǎng)地位，銷(xiāo)售峰值達(dá)到10億美元以上。
現(xiàn)在，回看文章開(kāi)篇Ironwood的這筆交易，確實(shí)是目的明確。公司聚焦于胃腸道疾病，如果有了Apraglutide這員猛將，可以說(shuō)是如虎添翼。
在短腸綜合癥治療方向上，Ironwood已經(jīng)近水樓臺(tái)，但其他公司也不會(huì)就這樣將蛋糕拱手相讓。
GLP-2的廣闊前景我們尚不能一探究竟，但可以預(yù)見(jiàn)的是，GLP-2狂想曲才剛剛開(kāi)始演奏。