文｜氨基觀察
5月22日，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了一筆“微不足道”的并購。
當日，Ironwood以10億美元的價格收購了VectivBio，獲得后者核心管線GLP-2藥物。
耗資10億美金買下一款GLP-2藥物，Ironwood的舉措可以說是劍走偏鋒，因為同樣作為胰高血糖素樣肽，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）才是市場的熱門。
GLP-1可增強胰島素的分泌，減少食物攝入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，對于糖尿病和肥胖患者都有很好的療效。
諾和諾德、輝瑞、禮來等多家公司為其爭得不可開交，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，目前全球在研GLP-1藥物總和已超過300，沒有最卷只有更卷。
而GLP-2（胰高血糖素樣肽-2）則不同，它主要的作用在于刺激腸道粘膜的細胞生長，防止細胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，以及增強腸道營養(yǎng)吸收和血流量，目前主要的應(yīng)用方向是短腸綜合癥。
由于唯一應(yīng)用場景為罕見病，市場空間有限，患者招募都是困難，因此全球在研藥物數(shù)量不足20款，可以說相當冷門。
巨大的差距讓人不禁發(fā)問：作為同源姐妹，在GLP-1撐起2家藥王的同時，GLP-2真的只值10億美金嗎？
/ 01 / 分道揚鑣的同源姐妹
作為同源姐妹，GLP-1、GLP-2緣何分道揚鑣？可以說，出生決定命運。
GLP-1可以促進人體胰島素的分泌，起到降低血糖的功效；而GLP-2的核心作用，則是調(diào)節(jié)胃腸道細胞的生長、增殖。
顯而易見，二者對血糖濃度的影響完全相反，GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌，降低血糖；而GLP-2能夠增加血糖，并且促進腸道生長。
醫(yī)學(xué)研究人員甚至將GLP-1和GLP-2稱之為是腸道脂蛋白產(chǎn)生的“陰陽”分子，兩者起到互補作用。
機制的不同，兩者的治療領(lǐng)域也截然相反。GLP-1將用于治療二型糖尿病和減肥，GLP-2當前唯一的適應(yīng)癥是用于治療短腸綜合癥，幫助患者吸收營養(yǎng)物質(zhì)。
短腸綜合癥主要病因是大規(guī)模小腸切除手術(shù)導(dǎo)致的腸道面積減少，從而引發(fā)營養(yǎng)吸收不良，造成其他綜合癥狀。
目前，已有的治療方式是通過腸外營養(yǎng)技術(shù)，為患者直接提高營養(yǎng)物質(zhì)；或通過腸道修復(fù)增加對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。
GLP-2藥物恰好能夠達成這一目標，其能夠增加腸道上皮細胞，擴大接觸面積，同時抑制腸胃蠕動，延長胃排空時間，從而增加腸道吸收。
自此，二者的道路徹底分道揚鑣。與GLP-1藥物的主要適應(yīng)癥糖尿病相比，短腸綜合癥并不是常見的疾病。
首先來看GLP-1的崛起。不管是糖尿病患者，還是肥胖患者，全球基數(shù)都不小，這也促進了GLP-1類藥物的開發(fā)。
再來看GLP-2的落寞。短腸綜合癥是一種罕見疾病，根據(jù)VectivBio財報，全球創(chuàng)新藥支付環(huán)境最發(fā)達的國家地區(qū)中，美國短腸綜合癥患者年新增數(shù)量只有約9000人，歐洲為7500人左右，日本只有1000人左右。
新藥的開發(fā)與研究總是離不開巨大的市場需求，不同適應(yīng)癥患者數(shù)量規(guī)模造成的市場需求差異，使得GLP-2必然無法超過它的同源姐妹GLP-1。
/ 02 / 潛力巨大的冷門賽道
當然，這并不意味著，GLP-2未來不能翻身。當前，GLP-2應(yīng)用極為狹窄，核心在于醫(yī)學(xué)界對其認知不夠，并不能夠完全闡述其作用機制。
未來，這一切有可能得到改變。就現(xiàn)有研究來看，GLP-2雖然主要由腸道粘膜腸內(nèi)分泌L細胞釋放，主要存在于胃腸道中；但在大腦中也有合成，可以通過神經(jīng)元影響分泌系統(tǒng)，從而實現(xiàn)在不同環(huán)境中的作用。
也就是說，GLP-2的研究有兩大方向。第一是在胃腸道領(lǐng)域，例如VectivBio將其應(yīng)用在預(yù)防和治療嚴重胃腸道急性移植物抗宿主?。℅vHD）疾病，目前來看進展不錯。
隨著對GLP-2研究的進一步深入，在短腸綜合癥的應(yīng)用不過是冰山一角，最新的文獻表明，研究者正試圖將GLP-2藥物用于肥胖、糖尿病、營養(yǎng)不良、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、腎功能衰竭、骨脆等領(lǐng)域。
今年4月，Zealand一款GLP-1/GLP-2雙靶點藥物Dapiglutide治療肥胖癥的研究也進入Ⅱ期臨床。Dapiglutide是基于GLP-1在葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的作用以及GLP-2對神經(jīng)元抑制產(chǎn)生飽腹感的代償機制開發(fā)的新藥，在臨床前的實驗階段數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，Ⅱ期臨床結(jié)果預(yù)計在明年公布。
未來，隨著醫(yī)學(xué)界對GLP-2的機制認識更加清晰，其在胃腸道疾病領(lǐng)域，必然能夠發(fā)揮更大的作用。
第二則是分泌系統(tǒng)導(dǎo)致的不同疾病。因為GLP-2能夠影響分泌系統(tǒng)，因此具有治療諸多該類疾病的潛力，例如熱門賽道NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。
NASH被認為與腸肝軸功能障礙密切相關(guān)，而諸多研究顯示，GLP-2似乎能夠通過多種機制，達到治療效果。
阿爾茲海默癥海默癥甚至也有可能被GLP-2治療。一些研究顯示，在海馬體中，GLP-2能促進神經(jīng)元細胞增殖，被認為可以用于阿爾茲海默癥的治療。
另外，在骨質(zhì)疏松癥領(lǐng)域，GLP-2似乎也是潛力選手。一些研究顯示，GLP-2可以抑制破骨細胞，使得骨密度增加。
當然，這些研究都處于極早期階段。GLP-2究竟能否滿足市場期待，還需要醫(yī)學(xué)界努力探索。
/ 03 / 必須改善的依從性
在適應(yīng)癥探索之前，GLP-2還要一個明確的問題亟待解決：增加依從性。
GLP-2極容易在人體內(nèi)被降解，因此與人體高度同源的GLP-2藥物性極差，需要改變響應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)，以延長半衰期。
然而，這一過程并不容易，導(dǎo)致GLP-2藥物的研究一直進展緩慢，直到GLP-2R激動劑Teduglutide獲批上市，才再次吸引了人們的興趣。
Teduglutide最早于2012年在歐盟獲批，隨后在美國、日本相繼獲得批準，用于治療成人短腸綜合癥，之后擴大適應(yīng)癥用于1歲及以上的短腸綜合征患兒，于2022年6月23日在我國申請上市。
Teduglutide 與天然GLP-2的不同之處在于N末端的第二個位置的丙氨酸被甘氨酸取代。這阻止了蛋白水解酶二肽基肽酶IV（DDP-IV）的對GLP-2及其類似物的水解作用，從而延長其半衰期。
天然GLP-2的半衰期只有7分鐘，Teduglutide半衰期約為3-5小時。半衰期延長可以有效增強GLP-2對神經(jīng)元的作用效果，從而發(fā)揮更好的治療作用。對于短腸綜合癥患者而言，Teduglutide能夠幫助腸上皮細胞增長，同時增加對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。
作為第一代藥物，Teduglutide獨自享有整個蛋糕。在2022年，它的銷售額為7.5億美元。
之后，關(guān)于GLP-2藥物的研究開始增加，首先研究的方向是提高患者依從性，不少企業(yè)紛紛布局，Zealand、派金生物、VectivBio等公司均開展了臨床試驗。
其中率先脫穎而出的正是VectivBio公司的Apraglutide。
Apraglutide取代了天然GLP-2的四個氨基酸，使得其對DPP-IV抗性提高，與血漿蛋白的結(jié)合率降低，半衰期達到了30個小時，是Teduglutide十倍，這讓它有了極大的優(yōu)勢。
簡單來說，Teduglutide需要每天注射給藥，而Apraglutide只需每周注射給藥一次就可以達到療效，對于需要長效用藥的患者無疑是個好消息。
明顯的差異讓人們預(yù)計Apraglutide將取代Teduglutide的市場地位，銷售峰值達到10億美元以上。
現(xiàn)在，回看文章開篇Ironwood的這筆交易，確實是目的明確。公司聚焦于胃腸道疾病，如果有了Apraglutide這員猛將，可以說是如虎添翼。
在短腸綜合癥治療方向上，Ironwood已經(jīng)近水樓臺，但其他公司也不會就這樣將蛋糕拱手相讓。
GLP-2的廣闊前景我們尚不能一探究竟，但可以預(yù)見的是，GLP-2狂想曲才剛剛開始演奏。