文|聚美麗 小栗子
近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布了《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》(下文簡(jiǎn)稱《創(chuàng)面敷料導(dǎo)則》)和《重組人源化膠原蛋白原材料評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》(下文簡(jiǎn)稱《原材料導(dǎo)則》)，進(jìn)一步規(guī)范了重組膠原蛋白原材料和創(chuàng)面敷料的管理。
這里需要指出的是，《原材料導(dǎo)則》主要針對(duì)醫(yī)療器械用重組人源化膠原蛋白原材料的評(píng)價(jià)提供方法，而《創(chuàng)面敷料導(dǎo)則》則適用于第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料。
目前，在醫(yī)美和化妝品行業(yè)，不少產(chǎn)品都有運(yùn)用重組人源化膠原蛋白，這兩項(xiàng)指導(dǎo)原則對(duì)醫(yī)美用醫(yī)械類產(chǎn)品有著規(guī)范性作用，對(duì)添加了重組人源化膠原蛋白的化妝品也有一定指導(dǎo)意義。
蛋白結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能、穩(wěn)定性檢測(cè)均有法可依
《原材料導(dǎo)則》全文主要分為前言、評(píng)價(jià)要點(diǎn)、參考文獻(xiàn)3個(gè)部分。
前言中指出，該文件中的重組人源化膠原蛋白是指“由DNA重組技術(shù)制備的人膠原蛋白特定型別基因編碼的全長(zhǎng)或部分氨基酸序列片段，或是含人膠原蛋白功能片段的組合?！?/p>
相比《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》中的另外兩類膠原蛋白，這也是醫(yī)美和化妝品領(lǐng)域最為常見的重組膠原蛋白類型。
《原材料導(dǎo)則》的評(píng)價(jià)要點(diǎn)部分在重組人源化膠原蛋白原材料性能研究、材料免疫學(xué)安全性研究、材料生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性研究與直接接觸性容器/材料研究共4個(gè)方面給出了評(píng)價(jià)方法參考。
對(duì)于化妝品行業(yè)而言，聚美麗記者整理了以下3個(gè)要點(diǎn)供讀者參考：
1、在性能研究方面，文件指出：
對(duì)原材料需參考相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的鑒別、純度和雜質(zhì)等分析，可采用不同的分析方法對(duì)原材料的分子量、等電點(diǎn)、氨基酸序列、各種翻譯后修飾進(jìn)行充分鑒定，并進(jìn)行相應(yīng)的檢測(cè)，以確認(rèn)終產(chǎn)物具有擬宣稱的原材料構(gòu)象、聚集狀態(tài)、降解狀態(tài)及膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)。
眾所周知，蛋白質(zhì)的生物活性或功能與其結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，故重組人源化膠原蛋白的結(jié)構(gòu)特征對(duì)其活性有著重要影響。
《原材料導(dǎo)則》在結(jié)構(gòu)表征的檢測(cè)分析上，也提供了一些參考方法，如在三螺旋結(jié)構(gòu)分析和纖維質(zhì)量/多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)表征方面。
圖：三螺旋結(jié)構(gòu)分析方法
2、對(duì)生物學(xué)功能評(píng)價(jià)方面，《原材料導(dǎo)則》中表示：
“可通過評(píng)價(jià)細(xì)胞-膠原蛋白相互作用來評(píng)價(jià)重組人源化膠原蛋白的生物學(xué)功能。細(xì)胞增殖、分化、黏附性、遷移或移行評(píng)價(jià)方法可參考YY/T 1849《重組膠原蛋白》。”
“需檢測(cè)材料與細(xì)胞之間相互作用及其引導(dǎo)細(xì)胞基礎(chǔ)響應(yīng)的性能。細(xì)胞響應(yīng)的參數(shù)包括細(xì)胞形態(tài)、面積和體積，均可通過二維（2D）或三維（3D）圖像技術(shù)可視化評(píng)價(jià)，還包括存活率、增殖率、程序化凋亡以及遷移。”
3、膠原蛋白的穩(wěn)定性一直也是生產(chǎn)過程中需要關(guān)注的點(diǎn)，文件中表示：
圖：截自《原材料導(dǎo)則》
敷料不可被人體吸收，名稱需統(tǒng)一
《創(chuàng)面敷料導(dǎo)則》則主要包括適用范圍和注冊(cè)審查要點(diǎn)兩方面。在適用范圍中，明確表示：
“本指導(dǎo)原則適用于按第二類醫(yī)療器械管理的重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料，其結(jié)構(gòu)組成中含有重組膠原蛋白成分（不包括動(dòng)物組織提取的膠原蛋白成分），用于非慢性創(chuàng)面及其周圍皮膚的護(hù)理。產(chǎn)品中所含成分不具有藥理學(xué)作用，不可被人體吸收。對(duì)產(chǎn)品分類和屬性不明確的，需申請(qǐng)產(chǎn)品的分類和屬性界定?！?/p>
而注冊(cè)審查要點(diǎn)則包含監(jiān)管信息、綜述資料、非臨床資料、臨床評(píng)價(jià)資料、產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿共5方面，也有以下2點(diǎn)值得讀者注意：
1、產(chǎn)品名稱的材料部分統(tǒng)一為“重組膠原蛋白”，如重組膠原蛋白凝膠敷料、重組膠原蛋白創(chuàng)面敷貼等。除非有充分資料證明重組膠原蛋白原材料的結(jié)構(gòu)特征等能夠給申報(bào)產(chǎn)品功能帶來額外獲益，產(chǎn)品名稱不區(qū)分具體材料特征。
2、在綜述資料的產(chǎn)品描述中，該指導(dǎo)原則對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成和型號(hào)規(guī)格都作出了規(guī)定：
重組膠原蛋白新規(guī)不斷推出，行業(yè)發(fā)展迅速
近幾年重組膠原蛋白的這陣風(fēng)伴隨合成生物學(xué)，在醫(yī)美和化妝品行業(yè)掀起了不小的浪潮，有不少人認(rèn)為，重組膠原蛋白或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)像透明質(zhì)酸這樣現(xiàn)象級(jí)的原料。
據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2022-2027年，我國(guó)重組膠原蛋白產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模將以42.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率從185億元增至1083億元。
逐漸擴(kuò)大的市場(chǎng)規(guī)模使得眾多企業(yè)紛紛入局，巨子生物、錦波生物早有布局，華熙生物也將膠原蛋白視為繼透明質(zhì)酸之后的第二大戰(zhàn)略性生物活性物。
伴隨著市場(chǎng)規(guī)模的擴(kuò)大和入局者的增多，行業(yè)難免會(huì)出現(xiàn)虛假宣稱、概念添加等亂象。為進(jìn)一步規(guī)范膠原蛋白市場(chǎng)，國(guó)家藥監(jiān)局近兩年也頒布了一些相關(guān)規(guī)定，對(duì)重組膠原蛋白生物材料命名、產(chǎn)品監(jiān)督管理及質(zhì)量控制等作出規(guī)范要求。
2021年3月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》，其中提到重組膠原蛋白生物材料名稱由核心詞和特征詞組成，按“特征詞（如有）+核心詞（A+B）”結(jié)構(gòu)編制。
圖：截自《重組膠原蛋白生物材料命名指導(dǎo)原則》
2022年1月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《重組膠原蛋白》（YY/T 1849-2022）行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并已于2022年8月1日正式實(shí)施。該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了重組膠原蛋白的質(zhì)量控制要求、檢測(cè)指標(biāo)及其檢測(cè)方法等，適用于作為醫(yī)療器械原材料的重組膠原蛋白的質(zhì)量控制。
2023年1月28日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告稱，YY/T 1888-2023《重組人源化膠原蛋白》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)目前已審核通過，并將于2023年7月20日實(shí)施。
圖：截自國(guó)家藥監(jiān)局
再加上此次2項(xiàng)指導(dǎo)原則的發(fā)布，我們可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)家監(jiān)管部門對(duì)于重組膠原蛋白領(lǐng)域的規(guī)定趨于細(xì)分和完善，這也反向說明了國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于重組膠原蛋白的開發(fā)研究進(jìn)入了快車道，應(yīng)用場(chǎng)景越來越多。
未來，重組膠原蛋白行業(yè)發(fā)展趨于規(guī)范的同時(shí)，也意味著行業(yè)的門檻越來越高。
信息來源：國(guó)家藥監(jiān)局、《重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《重組人源化膠原蛋白原材料評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》