文｜氨基觀察 方濤之
創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生，是行業(yè)熟知的定律。但有時(shí)候，知道和接受是兩碼事。
至少，就現(xiàn)階段來(lái)看，國(guó)內(nèi)藥企似乎害怕失敗。不管是臨床數(shù)據(jù)遭遇變故，亦或是重磅BD生變，能夠做到坦然面對(duì)者寥寥無(wú)幾。更多的是，選擇回避。
一個(gè)事實(shí)是，對(duì)于年輕的創(chuàng)新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，走向成熟的必經(jīng)之路，是成為“失敗”的學(xué)徒，不僅需要接受失敗，更要尊重失敗。
因?yàn)椋”緛?lái)就是這個(gè)行業(yè)的常態(tài)。恰恰，也是無(wú)盡的失敗，剔除了一個(gè)又一個(gè)錯(cuò)誤選項(xiàng)，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的繁榮向上。
而對(duì)于市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，只有鼓勵(lì)失敗，藥企才不會(huì)擔(dān)憂(yōu)失敗，創(chuàng)新生態(tài)也就更加繁榮。換句話說(shuō)，當(dāng)大家對(duì)失敗無(wú)所畏懼，那時(shí)才真正意味著，中國(guó)創(chuàng)新藥生態(tài)成熟了。
正視失敗甚至鼓勵(lì)失敗，難也不難。
潮起潮落，起始興替，已經(jīng)走過(guò)幾輪周期更迭的美國(guó)創(chuàng)新藥，憑借積累的技術(shù)、資源優(yōu)勢(shì)，引領(lǐng)著行業(yè)發(fā)展。
觀察美國(guó)創(chuàng)新藥企的發(fā)展軌跡、興衰成敗，或許能給我們帶來(lái)更多啟示。
30多歲的再生元，從IPO畫(huà)的餅都失敗跌至谷底，再到20年都沒(méi)有翻身，如今卻在沖擊千億美金市值……其跌宕起伏的人生，就是我們一個(gè)很好的學(xué)習(xí)樣本。
IPO畫(huà)的餅都失敗了
創(chuàng)新藥研發(fā)有多難，再生元有著足夠的話語(yǔ)權(quán)。
今天的再生元是一家年收入96億美元，在全球藥企排行榜排第二十名的知名大藥企。但是，在三十多年前，圍繞著再生元的只有一次又一次的失敗。
將時(shí)間拉回到1991年。
20世紀(jì)80年代，隨著B(niǎo)iotech第一股基因泰克的成功，美國(guó)刮起了一陣Biotech浪潮。在這一浪潮下，一位名叫施萊弗的年輕人也坐不住了。
1988年，心懷抱負(fù)的施萊弗做出了人生中最重要的決定——下海創(chuàng)業(yè)。
他辭去了康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授的職務(wù)，轉(zhuǎn)而成立了一家名為再生元的公司。同時(shí)，他找到了同樣在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域深耕多年的雅克波羅斯，從而組成了再生元公司的核心研發(fā)班底。
當(dāng)時(shí)，再生元尚未有任何產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但憑借一篇在《science》上發(fā)表的論文，就成功吸引了安進(jìn)的注意，并順利從其手中拿到1500萬(wàn)美元的融資。
憑借安進(jìn)的入股，1991年再生元募資到了當(dāng)時(shí)Biotech平均募資金額的三倍9140萬(wàn)美元，成功在美股上市。
再生元的開(kāi)頭頗為順利，但此后故事發(fā)展卻盡是曲折。
拿到錢(qián)后的再生元干勁十足，對(duì)自身研發(fā)實(shí)力極其自信的施萊弗、雅克波羅斯，立志要挑戰(zhàn)不可能，瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等高難度領(lǐng)域進(jìn)行藥物研發(fā)。
初期再生元的表現(xiàn)也相當(dāng)可圈可點(diǎn)，一口氣將三款藥物推入臨床階段。
1992年用于治療ALS的睫狀體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）進(jìn)入臨床，1993年用于治療周?chē)窠?jīng)病變的NT-3進(jìn)入臨床。
但年輕氣盛的再生元，很快就受到了現(xiàn)實(shí)的打擊。
1994年3月，CNTF在治療ALS的三期臨床中出現(xiàn)了巨大的副作用，再生元不得不放棄這一藥物的繼續(xù)研發(fā)。
受這一消息的影響，再生元的股價(jià)從當(dāng)年3月11日的13.62美元下跌到了6月24日的4.37美元。相比當(dāng)時(shí)的22美元發(fā)行價(jià)，再生元股價(jià)已經(jīng)腳斬。
不過(guò)，對(duì)于再生元來(lái)說(shuō)，真正的黑暗才剛剛開(kāi)始。1997年1月10日，再生元研發(fā)的BDNF藥物再度失敗。公司IPO時(shí)的三款藥物，到這時(shí)已經(jīng)失敗了兩款。
到了2001年，在評(píng)估臨床數(shù)據(jù)后，再生元和安進(jìn)共同宣布終止NT-3藥物的研發(fā)。至此，再生元當(dāng)年IPO時(shí)研發(fā)的前三款產(chǎn)品全軍覆沒(méi)，公司遭遇了前所未有的信任危機(jī)，甚至連再生元的員工也認(rèn)為，公司遲早要黃。
宏大的開(kāi)頭、曲折的藥物研發(fā)、腰斬的股價(jià)、丟失的信心......故事發(fā)展到這里，是不是和國(guó)內(nèi)不少Biotech現(xiàn)在的處境頗為相似？
二十年沒(méi)有翻身
當(dāng)然，希望接下來(lái)的劇情，不要有太多biotech重演。因?yàn)樵诮酉聛?lái)的20年，再生元都沒(méi)有翻身。
在第一次藥物臨床研發(fā)失敗后，施萊弗、雅克波羅斯就發(fā)現(xiàn)，科學(xué)研發(fā)能力只是決定一家公司成功的一半因素，而另一半決定因素，在于戰(zhàn)略決策和資源分配。
很顯然，在后一方面再生元還有所欠缺。所以，施萊弗向雅克波羅斯提出了一個(gè)一般人看來(lái)根本不可能實(shí)現(xiàn)的建議：直接打電話給瓦格洛斯，請(qǐng)他來(lái)幫助再生元。
當(dāng)時(shí)瓦格洛斯當(dāng)時(shí)是大藥企默克公司的首席執(zhí)行官，也是制藥業(yè)歷史上最著名和最受尊敬的高管之一。
再生元只是一家籍籍無(wú)名的Biotech，無(wú)論怎么看，瓦格洛斯都不太可能會(huì)來(lái)再生元效力。
但很顯然，無(wú)論是施萊弗、雅克波羅還是瓦格洛斯都不是一般人。年輕的施萊弗壯著膽子給瓦格洛斯打了電話，雅克波羅則通宵達(dá)旦地準(zhǔn)備了一個(gè)PPT。
在深入交流后瓦格洛斯看到了再生元的潛力，接受了再生元的邀請(qǐng)，1995年瓦格洛斯成為了再生元的董事長(zhǎng)?！把趴瞬_會(huì)獲得成功，我愿意賭一把”，當(dāng)時(shí)的瓦格洛斯做出了這樣的論斷。
大佬入局，這也是當(dāng)前不少biotech的標(biāo)配。但，這就意味著詩(shī)和遠(yuǎn)方嗎？答案顯然不是。
創(chuàng)新藥研發(fā)，是長(zhǎng)周期的事情，動(dòng)輒十年起步。即便強(qiáng)如瓦格洛斯，也不能在上任后立馬將再生元推向成功。
在此后的十幾年時(shí)間里，再生元面對(duì)的事情還是一樣，不斷地失敗失敗再失敗。
2003年3月，再生元研發(fā)的減肥藥 Axokine在臨床試驗(yàn)失敗，再生元股票縮水了一半以上；
2003年10月，再生元IL-1 Trap 藥物針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)未能出現(xiàn)顯著效果，再生元股價(jià)下跌21%。
在一次次的失敗后，一位華爾街分析對(duì)于再生元這樣評(píng)價(jià)：
“如今的再生元已經(jīng)病入膏肓”。
然而，面對(duì)不斷的失敗，再生元卻從來(lái)沒(méi)有放棄。在瓦格洛斯這位職業(yè)經(jīng)理人的指導(dǎo)下，再生元不再將管線局限在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。經(jīng)過(guò)戰(zhàn)略調(diào)整后，再生元逐漸找到了發(fā)展方向，平臺(tái)戰(zhàn)略。
2000年12月，再生元啟動(dòng)了首個(gè)基于Trap技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的IL-1 Trap新藥Arcalyst的I期研究。
最終，在成立的第20個(gè)年頭，2008年再生元推出了第一款藥物Arcalyst注射液，然而無(wú)濟(jì)于事。
因?yàn)锳rcalyst適用癥范圍過(guò)于狹小，每年的銷(xiāo)售額大約只有2000萬(wàn)美元，并未成為爆款藥物。
面對(duì)再生元十幾年研發(fā)拿出的成績(jī)單，華爾街的分析師坐不住了：
“花了十多年時(shí)間和十幾億的研發(fā)費(fèi)用，你就倒騰出一個(gè)投資回報(bào)率這么低的藥？”
160倍的上漲
面對(duì)扶不起的再生元，華爾街自然用腳投票。
上市之后，再生元股價(jià)持續(xù)低迷。2005年，公司股價(jià)跌至4.61美元/股，較上市高點(diǎn)跌幅超過(guò)90%。這一遭遇，又與國(guó)內(nèi)biotech何其相似。
然而，故事總是充滿(mǎn)戲劇性。就在所有人都絕望的時(shí)候，再生元逆襲了。
2011年，再生元通過(guò)Trap平臺(tái)研發(fā)的藥物阿柏西普獲批上市，公司財(cái)富大門(mén)就此打開(kāi)。
阿柏西普是一款VEGF高效特異性阻斷劑。通過(guò)Trap 技術(shù)平臺(tái)，再生元將細(xì)胞因子受體VEGFR1的第二個(gè)結(jié)構(gòu)域和 VEGFR2的第三個(gè)結(jié)構(gòu)域設(shè)計(jì)在一條鏈上，再將其與 hIgG的Fc片段融合，制備出對(duì) VEGF 具有高親和力的內(nèi)聯(lián)同源二聚體。
具體來(lái)說(shuō)，阿柏西普親和力（Kd）達(dá)到0.5pM，強(qiáng)于雷珠單抗、貝伐單抗等VEGF單抗。此外，與其他的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法不同，阿柏西普除了能和所有VEGF-A異構(gòu)體、VEGF-B結(jié)合外，還能夠與胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）結(jié)合。
這意味著阿柏西普即使在低濃度下也能有效阻斷VEGF，因此有著更長(zhǎng)的作用時(shí)間，從而可以延長(zhǎng)給藥間隔。
正因?yàn)檫@些優(yōu)勢(shì)，阿柏西普一經(jīng)推出后，第一年銷(xiāo)售額就達(dá)到了8.38億美元。2022年，阿柏西普銷(xiāo)售額高達(dá)96.47億美元，距離百億美元僅一步之遙，可以說(shuō)是一款名副其實(shí)的“重磅炸彈”藥物。
基于阿柏西普的成功，再生元最新股價(jià)高達(dá)737美元，較最低點(diǎn)漲幅接近160倍。當(dāng)初的牛夫人，早已成了投資者的小甜甜。
在當(dāng)前，不少投資者憧憬：
再生元市值會(huì)躍過(guò)1000億美金。
成為“失敗”的學(xué)徒
回顧再生元發(fā)展歷史，前半生無(wú)疑是悲慘故事。
從1991年到2011年，20年的歷史中，再生元累計(jì)虧損達(dá)12億美元。但幸運(yùn)的是，公司從失敗的泥潭中抽身而出，不斷逆襲。
從谷底到巔峰的經(jīng)歷，是偶然也是必然。
再生元前期遭遇的挫折，并沒(méi)有擊碎公司以科學(xué)為先的初心與夢(mèng)想。
相反，正是一次次的失敗加強(qiáng)了再生元對(duì)于生物醫(yī)藥行業(yè)的洞察力和商業(yè)化決策力，讓科研發(fā)現(xiàn)、藥品研發(fā)與商業(yè)化推廣緊密聯(lián)系在一起。最終，才有了再生元今天的成功。
在美國(guó)，像再生元這樣歷經(jīng)多年失敗才成功的藥企還有很多：
ADC技術(shù)先驅(qū)Immunomedics，成立三十七年才迎來(lái)第一款A(yù)DC藥物；基因療法先驅(qū)藍(lán)鳥(niǎo)生物，成立三十年第一款基因療法才獲批上市......
這并不奇怪。生物制藥行業(yè)，本就是一個(gè)需要承受高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)期投入的行業(yè)。
除了極個(gè)別的藥物是誕生于“靈光一現(xiàn)”外，生物制藥領(lǐng)域的大部分成功，都是來(lái)自于屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢改的不斷試錯(cuò)。
真正的FIC藥物研發(fā)，沒(méi)有十年八年的付出，不會(huì)有任何結(jié)果。這是常識(shí)，更是常態(tài)。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，過(guò)去在資本的推波助瀾下、在me too藥物和fast follow模式的盛行下，這種新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)被大部分人選擇性忽略了。
甚至，在資本的熱潮下，大多數(shù)人只是希望一步登天，而對(duì)于真正的創(chuàng)新，投資者甚至表示厭惡：
“新藥開(kāi)發(fā)就是充滿(mǎn)了無(wú)數(shù)的不確定，可能幾個(gè)億砸下去，連個(gè)水花都濺不起。試問(wèn)能有幾個(gè)投資機(jī)構(gòu)愿意陪你這樣玩？”
很顯然，這是錯(cuò)誤的，更是不利于創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的心態(tài)。
如今潮水退去，仍然留在生物制藥領(lǐng)域的人，必須學(xué)著面對(duì)創(chuàng)新藥九死一生的現(xiàn)實(shí)，正視創(chuàng)新藥的失敗。
換句話說(shuō)，我們不僅要包容失敗，甚至還要鼓勵(lì)失敗。
只有正視乃至鼓勵(lì)失敗的大環(huán)境下，創(chuàng)新才會(huì)更加繁榮。正如再生元總裁雅克波羅斯對(duì)過(guò)往失敗所評(píng)價(jià)的那樣：
“比起成功，我們從失敗中學(xué)到的更多?！?/p>