文|動(dòng)脈網(wǎng)
“3月份以來(lái)，各地過(guò)來(lái)考察的園區(qū)數(shù)量明顯增加了?！币晃粍?dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人告訴動(dòng)脈網(wǎng)。他所在的實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)主要基于實(shí)驗(yàn)豬、實(shí)驗(yàn)犬等大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，幫助創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)完成臨床前的安全性評(píng)價(jià)，前不久接受了沿海一家園區(qū)基金的投資，即將在當(dāng)?shù)卮罱ㄐ碌姆种C(jī)構(gòu)。
這位負(fù)責(zé)人表示，伴隨監(jiān)管規(guī)則持續(xù)完善，此前零散的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)服務(wù)方式正被規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化服務(wù)商所取代，加之增量創(chuàng)新醫(yī)療器械進(jìn)入產(chǎn)品合規(guī)的關(guān)鍵時(shí)期，帶來(lái)市場(chǎng)需求的快速擴(kuò)張，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)展示了前所未有的商業(yè)價(jià)值。
一位生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的招商負(fù)責(zé)人也告訴動(dòng)脈網(wǎng)，3月，他所在園區(qū)的基金完成了對(duì)北京一家非人靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)的投資，后者將受托管理由園區(qū)出資建設(shè)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)?！拔覀儧Q定將平臺(tái)運(yùn)營(yíng)交給專門(mén)的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，”他表示，“一方面可以為園區(qū)企業(yè)提供更高效的相關(guān)研發(fā)外包服務(wù)，另一方面也是希望相對(duì)成熟的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)公司能聚攏產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源，激活園區(qū)的研發(fā)生態(tài)?！?/p>
而在國(guó)內(nèi)更多的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)作為曾經(jīng)被忽略的研發(fā)生態(tài)最后一塊拼圖，正在被爭(zhēng)相引入，甚至自主加速構(gòu)建。比如，2月，賽業(yè)生物入駐廣東醫(yī)谷，與后者建立戰(zhàn)略合作，打造基因治療藥物篩選公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)；位于亦創(chuàng)高科創(chuàng)新科技園的Bio-Work加速器實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)取得《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證》。再如，深圳市南山區(qū)某基金入股，引入一家無(wú)菌小鼠企業(yè)，填補(bǔ)了區(qū)域內(nèi)高端實(shí)驗(yàn)動(dòng)物總部空白。
一時(shí)間，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上游十分搶手的稀缺資源。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)遭瘋搶
直接投資，是產(chǎn)業(yè)園區(qū)搶奪實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)資源最簡(jiǎn)單、常見(jiàn)的方式。僅在3月至4月間，來(lái)自上海、蘇州、海南等地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的基金，就相繼入股各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的龍頭實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)。
3月，位于江蘇的美鳳力醫(yī)療完成最新一輪融資，總交易額億元。這是一家為提供臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外包服務(wù)的企業(yè)，業(yè)務(wù)覆蓋了長(zhǎng)三角的多家創(chuàng)新醫(yī)療器械明星企業(yè)。自成立以來(lái)，美鳳力完成了超過(guò)300項(xiàng)創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，多個(gè)產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，十多個(gè)產(chǎn)品已通過(guò)創(chuàng)新通道評(píng)審，獲得了國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)、多家省級(jí)醫(yī)療器械檢測(cè)所和專業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可和業(yè)務(wù)合作。
根據(jù)天眼查數(shù)據(jù)，美鳳力醫(yī)療在此前融資中公開(kāi)的投資機(jī)構(gòu)泰州融健達(dá)，是由泰州醫(yī)藥城控股的專業(yè)投資機(jī)構(gòu)。而美鳳力醫(yī)療新一輪募集的資金，將用于推進(jìn)蘇州臨床前GLP實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的運(yùn)行，和泰州二期臨床前實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的建設(shè)，體現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)與園區(qū)之間的密切互動(dòng)。
4月，同樣位于江蘇的鼎泰藥物宣布完成C輪融資。在這一輪的投資者清單中，除了君聯(lián)資本、弘暉基金、高瓴創(chuàng)投等醫(yī)療投資領(lǐng)域的明星機(jī)構(gòu)外，還出現(xiàn)了臨港科創(chuàng)投的身影。在新一輪融資加持下，鼎泰藥物將在專病領(lǐng)域持續(xù)深耕，提供更有臨床價(jià)值的非臨床數(shù)據(jù)，并加速在眼科、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和代謝性疾病藥物從臨床前到臨床一體化研發(fā)賦能的國(guó)際化布局。
4月，北京的靈賦生物完成近億元人民幣A2輪融資，領(lǐng)投方為國(guó)投創(chuàng)業(yè)，海南融智創(chuàng)投、三亞崖州灣創(chuàng)投跟投。這是三亞崖州灣創(chuàng)投第二輪加持。此前，靈賦生物已完成多輪融資，累計(jì)募集資金數(shù)億元，引入了君聯(lián)資本、普華資本等多家專業(yè)投資機(jī)構(gòu)。據(jù)了解，靈賦生物是致力于打造實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源全產(chǎn)業(yè)鏈、動(dòng)物模型技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈和高附加值創(chuàng)新科研服務(wù)三位一體的科研服務(wù)商，主要通過(guò)建立復(fù)雜疾病動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)平臺(tái)，服務(wù)于源頭創(chuàng)新的藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)和藥物分子的篩選及驗(yàn)證。隨著新一輪融資的引入，靈賦生物將加強(qiáng)非人靈長(zhǎng)類（NHP）資源基地國(guó)內(nèi)國(guó)際布局，和腦科學(xué)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施建設(shè)，持續(xù)完善高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源與高附加值模型技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈布局。
在新冠疫情期間，供需嚴(yán)重失衡之下的天價(jià)實(shí)驗(yàn)猴、天價(jià)模式鼠頻出。從行業(yè)的長(zhǎng)周期反應(yīng)來(lái)看，驟然上升的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成本，讓人們錯(cuò)愕之余，更刷新了對(duì)臨床前研究的認(rèn)知，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)業(yè)作為創(chuàng)新研發(fā)的基礎(chǔ)要素，得到了應(yīng)有的重視。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是科研基礎(chǔ)中的基礎(chǔ)
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被稱為活試劑，是很特別的一類生命科學(xué)工具。
所謂實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，即經(jīng)過(guò)人工培育、對(duì)其攜帶的微生物進(jìn)行控制、遺傳背景明確或者來(lái)源清楚，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生物制品或藥品鑒定及其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。哺乳類、鳥(niǎo)類、兩棲類等不同類型的動(dòng)物都可以被用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
全球?qū)嶒?yàn)動(dòng)物產(chǎn)業(yè)發(fā)展已近100年，形成了龐大的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供應(yīng)和管理體系。盡管出于動(dòng)物福利因素的考量，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)構(gòu)的整體趨勢(shì)應(yīng)該是盡量減少動(dòng)物使用數(shù)量，用低等動(dòng)物代替高等動(dòng)物。但作為科學(xué)技術(shù)發(fā)展的階段性成果產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物仍是生命科學(xué)工具中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通常，它們標(biāo)準(zhǔn)化水平的高低，在一定程度上決定了實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否科學(xué)、可信、可重復(fù)。據(jù)《Nature》、《Science》統(tǒng)計(jì)，動(dòng)物模型的論文占35%~45%。
根據(jù)對(duì)微生物水平的控制程度，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被分為普通動(dòng)物、清潔動(dòng)物、無(wú)特殊病原體動(dòng)物、悉生動(dòng)物和無(wú)菌動(dòng)物等類別。在不同類型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，需要用到的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是不同的。
比如，普通動(dòng)物是現(xiàn)階段創(chuàng)新醫(yī)療器械的早期安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)主要使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物類型。它們是微生物、寄生蟲(chóng)控制要求最低的一類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，飼養(yǎng)在開(kāi)放系統(tǒng)中，體內(nèi)外不帶有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的主要人畜共患病和動(dòng)物烈性傳染病病原體的動(dòng)物。而無(wú)菌動(dòng)物則是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中微生物控制水平最高的一類，機(jī)體內(nèi)不存在一切寄生蟲(chóng)，它們?cè)谧匀唤绮⒉淮嬖?，必須由人工的方法養(yǎng)出。新藥研發(fā)中最常使用的是無(wú)特殊病原體動(dòng)物，即SPF動(dòng)物。SPF動(dòng)物是無(wú)菌動(dòng)物的子代動(dòng)物，培育周期較長(zhǎng)，此前模式小鼠市場(chǎng)有價(jià)無(wú)鼠，正是這個(gè)原因。
一直以來(lái)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源研究是海外發(fā)達(dá)國(guó)家關(guān)注的重點(diǎn)。在美國(guó)，政府投入大量資金，在嚙齒類動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、水生動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物等動(dòng)物種類建立了國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源和技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)，相繼培育出數(shù)萬(wàn)個(gè)不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品系，滿足不同的科學(xué)實(shí)驗(yàn)需要，加快了美國(guó)生命科學(xué)的創(chuàng)新與進(jìn)步。而我國(guó)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用大國(guó)，生產(chǎn)量?jī)H次于美國(guó)，經(jīng)常使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬以及一些靈長(zhǎng)類動(dòng)物等30個(gè)物種和2000個(gè)品系的基因工程模型和疾病動(dòng)物模型資源。
在國(guó)內(nèi)，現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)業(yè)正從以往粗放的自產(chǎn)自銷模式走向市場(chǎng)化、高科技產(chǎn)業(yè)化的規(guī)范模式過(guò)渡。自“十二五”以來(lái)，我國(guó)先后建立了8個(gè)國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源庫(kù)，保存有810個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品種品系和14類動(dòng)物32000多組生物學(xué)特性數(shù)據(jù)?！笆袌?chǎng)正逐步向標(biāo)準(zhǔn)化程度更高的頭部企業(yè)集中。”一位實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)從業(yè)者指出。
但總體而言，目前國(guó)內(nèi)仍缺乏實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源長(zhǎng)期保存、共享與研發(fā)的長(zhǎng)效機(jī)制，超3成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物市場(chǎng)被海外企業(yè)占據(jù)。
不止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
“國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)業(yè)仍處于剛剛起步的早期階段?！痹L談中，前述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)負(fù)責(zé)人反復(fù)向動(dòng)脈網(wǎng)強(qiáng)調(diào)。搶占實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源，并非只是簡(jiǎn)單地占有更豐富的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種質(zhì)、品類，而是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。其中，最核心的要素是經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人才參與，和綜合技術(shù)實(shí)力的建設(shè)，用前沿技術(shù)提升實(shí)驗(yàn)動(dòng)物培育、使用的效率。
數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從業(yè)人員已經(jīng)達(dá)到30萬(wàn)人以上，但如果進(jìn)一步細(xì)分到不同業(yè)務(wù)模塊，現(xiàn)有的人才梯隊(duì)遠(yuǎn)不能滿足產(chǎn)業(yè)需求。隨著實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)服務(wù)范圍的不斷擴(kuò)展、細(xì)化，已經(jīng)形成了模型制作、飼養(yǎng)管理、動(dòng)物寄養(yǎng)、檢測(cè)技術(shù)、基因技術(shù)、診斷試劑等專業(yè)化的細(xì)分領(lǐng)域，對(duì)從業(yè)者教育背景、技術(shù)能力要求各不相同。
具體而言，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)涉及的專業(yè)技術(shù)涉及實(shí)驗(yàn)操作、結(jié)果評(píng)估及新的動(dòng)物模型構(gòu)建等全流程，從業(yè)者需要將最前沿的生物技術(shù)應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，才能最大限度優(yōu)化實(shí)驗(yàn)效率，并優(yōu)化動(dòng)物福利。而規(guī)范的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在一定程度上要求整個(gè)行業(yè)的參與團(tuán)隊(duì)從普通的動(dòng)物飼養(yǎng)者，向具備一定醫(yī)學(xué)認(rèn)知和技能的動(dòng)物專家過(guò)渡。
首先是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的微創(chuàng)技術(shù)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，外科手術(shù)是不可或缺的操作。通常，外科手術(shù)在對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的正常組織結(jié)構(gòu)、生理功能產(chǎn)生影響的同時(shí)，也會(huì)波及其他非靶器官，造成非目的效應(yīng)，比如炎性反應(yīng)、出血、創(chuàng)傷、疼痛等，這些反應(yīng)將極大干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果。隨著微創(chuàng)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)應(yīng)用，內(nèi)鏡、腔鏡、超聲引導(dǎo)、放射介入等技術(shù)被引入到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，最大程度地減少手術(shù)對(duì)機(jī)體的影響。這也無(wú)疑對(duì)實(shí)驗(yàn)者的操作水平提出了更高要求，以往由普通技術(shù)人員完成的粗放外科手術(shù)操作，需要具有專業(yè)技術(shù)背景的從業(yè)者來(lái)精細(xì)化完成。
其次是先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，包括分子級(jí)別的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，和影像檢查，這是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方面，通常采用細(xì)菌培養(yǎng)、ELISA、免疫熒光、免疫酶和血凝、血凝抑制等技術(shù)，隨著技術(shù)進(jìn)步，DNA檢測(cè)技術(shù)也被引入，作為血液或部分組織遺傳質(zhì)量檢測(cè)的工具。影像檢查方面，在傳統(tǒng)影像技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而成了分子影像技術(shù)，主要包括生物發(fā)光成像（bioluminescence imaging，BLI）和熒光成像（fluorescence imaging，F(xiàn)MI）等方法，采用熒光素酶（Luciferase）基因和熒光報(bào)告基因（GFP、RFP、Cyt及dyes等）進(jìn)行標(biāo)記，利用一套靈敏的光學(xué)檢測(cè)儀器，直接監(jiān)控活體生物體內(nèi)的細(xì)胞活動(dòng)和生物分子行為。
最后是新的動(dòng)物模型的構(gòu)建，包括新的疾病模型構(gòu)建，和探索不同等級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間的替代，這就涉及到前沿的基因編輯，甚至堿基編輯技術(shù)。由于很多生物制品的生物活性與種屬、組織特異性相關(guān)，安全性評(píng)價(jià)不能按照標(biāo)準(zhǔn)毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案采用常規(guī)的動(dòng)物（比如大鼠、犬），而應(yīng)該使用相關(guān)種屬的動(dòng)物。比如，在脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗的質(zhì)量檢定中，由于其他動(dòng)物不敏感，只能應(yīng)用靈長(zhǎng)類動(dòng)物。為此，在人類脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）基因的核酸結(jié)構(gòu)得到認(rèn)證的基礎(chǔ)上，科學(xué)家建立了攜帶人脊髓灰質(zhì)炎病毒受體基因的轉(zhuǎn)基因小鼠（Tg PVR），用于脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的神經(jīng)毒試驗(yàn)。結(jié)果表明，轉(zhuǎn)基因小鼠接種疫苗病毒后，臨床觀察結(jié)果和組織病理檢查結(jié)果是一致的，而且小鼠的臨床癥狀遠(yuǎn)比猴體試驗(yàn)中猴子的臨床癥狀出現(xiàn)頻率高，易于觀察。
當(dāng)然，除了純粹的技術(shù)因素，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化發(fā)展，還需要監(jiān)管層面、資金渠道等外圍因素的不斷完善。比如為解決實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量不達(dá)標(biāo)、參差不齊的問(wèn)題，中國(guó)需完善法律法規(guī)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，加強(qiáng)行業(yè)組織和標(biāo)準(zhǔn)化體系的構(gòu)建。此外，還需建立穩(wěn)定的經(jīng)費(fèi)投入渠道，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源保存、質(zhì)量保障、大數(shù)據(jù)平臺(tái)等納入國(guó)家科技平臺(tái)建設(shè)，給予長(zhǎng)期穩(wěn)定的經(jīng)費(fèi)支持，形成資源不斷積累和擴(kuò)大的良性循環(huán)。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)資源變得搶手，短期內(nèi)可能會(huì)增加實(shí)驗(yàn)成本，但從長(zhǎng)期來(lái)看，卻是構(gòu)建生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)的關(guān)鍵一環(huán)。我們希望在持續(xù)涌入的資金加持下，國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行業(yè)更快向高效的標(biāo)準(zhǔn)化階段過(guò)渡。