文|氨基觀察
在全球制藥產(chǎn)業(yè)中，印度是極為核心的一個(gè)成員。
作為世界上最大的制藥國(guó)之一，印度約有1萬(wàn)余家制藥單位，全力以赴的生產(chǎn)仿制藥、非處方藥、疫苗和原料。在原料藥等諸多領(lǐng)域，印度制造占據(jù)C位。
印度總理莫迪，甚至說(shuō)印度是“世界藥房”。這并不夸張，印度在制造仿制藥方面的傳統(tǒng)專長(zhǎng)，使其成為強(qiáng)大的低成本藥品制造商，并成為全球制造基地。
然而，印度“制造”，并不只是物美價(jià)廉，也包括層出不窮的質(zhì)量與安全問題。
去年銷往岡比亞的印度毒糖漿，導(dǎo)致幾十名兒童死亡的事件仍然觸目驚心；今年被污染的人工眼藥水，又給FDA上了一劑眼藥。
今年2月2日，F(xiàn)DA就“印度制造”的人工眼藥水發(fā)出警告，表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生產(chǎn)的EzriCare Artificial Tears，可能因?yàn)楹币姷哪退幘廴荆伤茖?dǎo)致了嚴(yán)重的后果：
55起不良事件，其中包括3例死亡事件，以及數(shù)起因眼睛感染導(dǎo)致視力喪失的嚴(yán)重事件。
“印度制造”藥物質(zhì)量存在缺陷，早就不是秘密了。但接連引發(fā)命案，令FDA忍無(wú)可忍。對(duì)此，美國(guó)業(yè)界向“印度制造”施壓令其整改的呼聲不斷。
那么，作為全球知名的仿制藥大國(guó)，印度是怎么混到這一步的？這，又能給國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)哪些警示？
01 從兩大聽聞?wù)f起
關(guān)于印度“制造”，從兩啟聳人聽聞的事件說(shuō)起。
第一件事，發(fā)生在一家歐洲制藥商身上。那家公司在印度運(yùn)送過(guò)來(lái)的原料中，發(fā)現(xiàn)了一只死鳥。嗯，沒錯(cuò)，是死鳥。
另一件事情更加離奇，一家印度制藥工廠的成品質(zhì)量異常不穩(wěn)定：時(shí)而正常，時(shí)而異常。然而，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的檢查，不管是誰(shuí)都沒有發(fā)現(xiàn)工藝本身的問題。
問題究竟出在哪里？經(jīng)人蹲守之后，終于抓住元兇。
原來(lái)，這家印度制藥工廠位置偏遠(yuǎn)，而且是半開放型的“棚戶”作業(yè)。在工廠周圍樹林中的猴群，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間觀察車間工人開關(guān)閥門的操作之后大悟大徹，趁工人中午吃飯的時(shí)間親自上陣操作，為印度制造添磚加瓦。這由此導(dǎo)致成品質(zhì)量時(shí)好時(shí)差。
雖然兩個(gè)事件只是道聽途說(shuō)，未必屬實(shí)，但FDA發(fā)現(xiàn)并記錄在案的各種資料，卻是“印度制造”問題多多的縮影。
FDA針對(duì)印度制造發(fā)出的Warning Letters (警告信) 如同漫天雪花。
在有疫情影響的2022年，印度制藥廠收到的在警告信數(shù)量（FDA絕大多數(shù)的警告信涉及化妝品和清潔消毒用品）排名，僅次于美國(guó)。Glenmark,Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。
而FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查數(shù)量較為正常的2019年，印度公司收到的警告信為20封，而且其中不乏那種“屢教不改“的典型。當(dāng)年，F(xiàn)DA對(duì)海外設(shè)施發(fā)出的警告信總數(shù)為43封，也就是說(shuō)印度占比接近一半。
每一年，F(xiàn)DA檢察員對(duì)印度工廠進(jìn)行檢查時(shí)，都能發(fā)現(xiàn)五光十色的違規(guī)行為，從制造設(shè)施的不潔條件，到偽造數(shù)據(jù)的無(wú)恥欺詐行為，都是厚黑學(xué)教科書級(jí)別的案例，可謂罄竹難書。
面對(duì)印度制造，F(xiàn)DA可謂如臨大敵。沒辦法美國(guó)每年從印度進(jìn)口將近80億美元藥品。一旦放松，就有可能出現(xiàn)印度藥品在岡比亞和烏茲別克斯坦引發(fā)的悲劇。
02 連自己人都坑
悲劇由止咳糖漿引起。
去年10月和12月，岡比亞和烏茲別克斯坦90多名兒童在服用了印度制造的污染止咳糖漿之后死亡。據(jù)調(diào)查，事件的根源，可能是糖漿中的原料甘油，受到了致命的二甘醇污染所導(dǎo)致的。
實(shí)際上，印度制造的問題藥物，不僅毒殺海外患者，同樣無(wú)差別地荼毒本國(guó)人民。在過(guò)去的三年時(shí)間，印度“毒藥”導(dǎo)致了12名兒童因服用摻假止咳糖漿死亡。
印度的神藥，不只是被污染的止咳糖漿，還包括造假的格列吡嗪。
有報(bào)道稱，2013年，印度欽奈的藥物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，印度Alfred Berg & Co生產(chǎn)的用于治療糖尿病的格列吡嗪的藥片實(shí)際上不含格列吡嗪，而是另一種糖尿病藥物格列本脲。
業(yè)內(nèi)人士分析，這種“貍貓換太子”的行為可能是有意為之的，因?yàn)楦窳羞拎旱某杀臼歉窳斜倦宓乃谋丁?/p>
這種“巧妙“的偷梁換柱，正印證了杜月笙的那句“流氓不可怕，就怕流氓有文化”的讖語(yǔ)。
格列本脲和格列吡嗪的機(jī)制相同，都通過(guò)持續(xù)刺激胰島素分泌來(lái)改善葡萄糖代謝，且有研究發(fā)現(xiàn)，格列吡嗪和格列本脲這兩種藥物的血糖控制效果相當(dāng)只是，格列本脲的低血糖反應(yīng)發(fā)生率明顯更高（不良事件較多）。
貍貓換太子事件可謂影響深遠(yuǎn)。被發(fā)現(xiàn)之時(shí)，超過(guò)50萬(wàn)片造假藥片已售給一家政府公司，該公司負(fù)責(zé)向泰米爾納德邦的政府運(yùn)營(yíng)的醫(yī)院分發(fā)藥品。
然而，這只是印度控糖藥造假的冰山一角。孟買的糖尿病專家拉胡爾·巴希博士稱，近年來(lái)他有一次對(duì)某種藥物產(chǎn)生懷疑：
當(dāng)時(shí)，他從品牌藥換成更便宜的仿制藥后，患者的血糖水平飆升（這應(yīng)該不是格列本脲替換格列吡嗪的事件）。
印度人民可謂深受假藥荼毒。
印度政府官方記錄顯示，2007年至2020年期間，在印度28個(gè)邦和三個(gè)聯(lián)邦直轄區(qū)中，共有7500多種藥物未通過(guò)質(zhì)量檢測(cè)，并被宣布為“質(zhì)量不合格”或劣質(zhì)藥物。
研究者估算，在過(guò)去十年中，受此類劣質(zhì)藥物影響的患者總數(shù)可能達(dá)到數(shù)十萬(wàn)，甚至數(shù)百萬(wàn)。
如果印度也有“3.15”晚會(huì)，那么假藥劣質(zhì)藥可能會(huì)成為主題。
03 東方藥神的因與果
看到這里，你或許會(huì)感到疑惑：
印度“制造”并非都外銷，很多問題藥品流向本土市場(chǎng)，為什么還會(huì)出現(xiàn)這種情況？
你不一定非要從印度電影中去尋找答案。一切皆有因果：監(jiān)管不給力。
雖然FDA十分上心，揭露了許多關(guān)于印度制藥公司的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)欺詐和cGMP違規(guī)問題，但印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這些問題卻置若罔聞。
在態(tài)度方面，印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎普遍不愿追究印度制藥業(yè)成員的責(zé)任，而是一團(tuán)和氣地“悶聲發(fā)大財(cái)”。
諾華印度公司前 VC 和醫(yī)學(xué)博士 Ranjit Shahani 就說(shuō)：“盡管法規(guī)存在于紙面上，但實(shí)際執(zhí)行起來(lái)卻非常受阻。”
當(dāng)然，這其中也有客觀因素。正如上文所說(shuō)，印度藥企超過(guò)1萬(wàn)個(gè)制造單位，由于人員和資金短缺，監(jiān)管即便態(tài)度端正依然有心無(wú)力。
但不管怎么說(shuō)，監(jiān)管都是造成印度“制造”問題的根源。
例如，印度沒有健全的不良事件報(bào)告系統(tǒng)，導(dǎo)致政府難以全面的掌控市場(chǎng)信息，“召回法”一直難產(chǎn)。自1976年開始印度就一直在努力推動(dòng)“召回法”落地，但無(wú)濟(jì)于事。
相比美國(guó)FDA，印度的監(jiān)管更是小巫見大巫。
美國(guó)法律中摻假藥物（Adulterated drug）覆蓋面極廣，包括在不符合cGMP規(guī)范的設(shè)施中生產(chǎn)的任何藥物（無(wú)論藥物質(zhì)量），任何將此類摻假藥物引入州際貿(mào)易的人都可能在美國(guó)受到起訴。
而在印度，不符合印度法律cGMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施，最多只能吊銷其許可證。根據(jù)印度監(jiān)管法，刑事訴訟僅適用于藥品檢查員隨機(jī)抽樣未通過(guò)質(zhì)量檢測(cè)的制藥公司。實(shí)際上，即使這樣，起訴也很少見。
當(dāng)然，監(jiān)管機(jī)構(gòu)制度的問題，某種程度加劇了印度制造的質(zhì)量問題。與FDA這樣單一的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，印度堪稱“藩王割據(jù)”：
每個(gè)州和工會(huì)領(lǐng)土都有一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，其職責(zé)是監(jiān)管其管轄范圍內(nèi)的制造設(shè)施。各邦的監(jiān)管質(zhì)量及其執(zhí)行情況差異很大，導(dǎo)致印度制造的質(zhì)量差距較大。印度南部治理較好的邦，通常比印度北部的邦做得更好。
毫無(wú)疑問，印度藥品監(jiān)管模式存在的大大小小的諸多bug，是印度制造質(zhì)量問題的根源。
04 來(lái)自印度的警示
匪夷所思的是，印度內(nèi)部對(duì)于這種一團(tuán)祥和的氛圍非常滿意，沒有改革的壓力和動(dòng)力。
即使在像岡比亞毒糖漿這樣血淋淋的事件發(fā)生之后，印度政府的第一反應(yīng)，也是極力否認(rèn)責(zé)任并轉(zhuǎn)移批評(píng)，以維護(hù)印度“世界藥房”的聲譽(yù)。
甚至，印度政府目前正在推動(dòng)議會(huì)通過(guò)立法，以徹底廢除印度藥品監(jiān)管法中目前針對(duì)不合標(biāo)準(zhǔn)藥品制造商的刑罰條款，騷操作不斷。
印度制藥行業(yè)的種種亂象，印度本土人民實(shí)在是看不下去了。
2022年，“吹哨人“Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T聯(lián)合撰寫并出版了“The Truth Pill《真相藥丸》”一書。
該書強(qiáng)調(diào)了印度藥物監(jiān)管框架中的問題，以及政府對(duì)印度制藥公司不良生產(chǎn)實(shí)踐和藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督。作者主張?zhí)岣哂《人幬锉O(jiān)管和執(zhí)法系統(tǒng)的透明度和改革。
實(shí)際上，該書作者可謂是印度制造的超級(jí)對(duì)手。
早2007年，《真相藥丸》作者 Dinesh Thakur 在內(nèi)聯(lián)合其他舉報(bào)人，向 FDA 通報(bào)Ranbaxy Laboratories存在嚴(yán)重的質(zhì)量相關(guān)問題。
這由此引發(fā)了大地震。隨后，F(xiàn)DA開始對(duì) Ranbaxy Laboratories 進(jìn)行調(diào)查，并一度暫停印度藥物的上市申請(qǐng)。因?yàn)椋現(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)，來(lái)自印度申請(qǐng)上市的藥物中，存在偽造數(shù)據(jù)和測(cè)試結(jié)果的做法。
2013年5月，Ranbaxy 認(rèn)罪并支付了 5 億美元的罰款，罪名是與制造和分銷摻假藥物，以及歪曲臨床仿制藥數(shù)據(jù)有關(guān)的重罪指控。
尷尬的是，在《真相藥丸》發(fā)布后，印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)坐不住了。該書作者最終收到了中央藥品標(biāo)準(zhǔn)控制組織（CDSCO）的法律通知，CDSCO指責(zé)他們?cè)噲D詆毀該機(jī)構(gòu)和國(guó)家的形象。
但很顯然，讓印度制造陷入深淵的，不是海外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和吹哨者，而是印度制造本身。
《真相藥丸》的作者對(duì)于印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及法律制度已經(jīng)不再報(bào)以過(guò)高的希望。在他們看來(lái)，使得印度制造走上正軌的唯一力量，在于FDA。
以銅為鑒，可以正衣冠，以人為鑒，可以知得失，以史為鑒，可以知興替。印度制造的困局，對(duì)于需要“見賢思齊，見不賢而內(nèi)自省”的中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，同樣有很強(qiáng)的借鑒價(jià)值。