文|動(dòng)脈網(wǎng)
認(rèn)知障礙領(lǐng)域最近迎來的大消息或許正帶來曙光——禮來宣布旗下在研藥物donanemab在三期臨床試驗(yàn)中可使早期阿爾茨海默癥患者的臨床衰退減緩35%，日常生活能力下降的速度減緩40%，顯著減緩了早期阿爾茨海默癥患者認(rèn)知和功能的下降。
這不過是近來熱鬧非凡的神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域迎來的又一進(jìn)展——在國(guó)內(nèi)，認(rèn)知障礙的防控已經(jīng)開始。認(rèn)知障礙篩查已經(jīng)開始在試點(diǎn)地區(qū)大規(guī)模落地，并在短時(shí)間內(nèi)取得了令人矚目的進(jìn)展。動(dòng)脈網(wǎng)通過了解發(fā)現(xiàn)，不僅是篩查，整個(gè)認(rèn)知障礙的防控治體系建設(shè)正蓄勢(shì)待發(fā)。
認(rèn)知障礙是多種退行性疾病前置，篩查意義重大
人類大腦這個(gè)由上千億神經(jīng)細(xì)胞組成的器官與人體的關(guān)聯(lián)至今還未被完全參透，其復(fù)雜性由此可見一斑。這也導(dǎo)致了多數(shù)神經(jīng)退行性大腦疾病直到今日都幾乎沒有什么有效的治療手段。
阿爾茨海默癥無疑是最為典型的例子之一。這種中樞神經(jīng)退行性疾病仍未完全明確致病機(jī)理，從1998年開始，全世界先后有約100種阿爾茨海默癥的藥物投入測(cè)試，但只有屈指可數(shù)幾種藥物獲批使用，且這些藥品適應(yīng)人群和癥狀高度受限，基本僅能對(duì)癥處理，并不能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損害，緩解疾病，實(shí)際效果很不理想。
包括阿爾茨海默癥在內(nèi)，神經(jīng)退行性疾病與年齡密切相關(guān)。眾所周知，我國(guó)社會(huì)老齡化正在不斷加速——從2012年到2021年，全國(guó)60周歲及以上老年人口已占總?cè)丝诘谋壤焖購?4.3%增加到18.9%。
這導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致的潛在危害正在越來越明顯。目前，我國(guó)65歲以上的阿爾茨海默癥患病率為5.56%，約有1000萬名阿爾茨海默癥患者，位居世界首位，占全球阿爾茨海默癥患者接近三分之一的比例！
由此導(dǎo)致的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本非常高昂。早在2015年，我國(guó)每位阿爾茨海默癥患者的平均年度社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本就已高達(dá)119269.36元。到2030年，我國(guó)阿爾茨海默癥的社會(huì)年度總成本預(yù)計(jì)將超過3萬億元，到2050年則將達(dá)到11.77萬億元。
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國(guó)內(nèi)癡呆經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀（圖片來源：第四屆華山認(rèn)知與腦疾病國(guó)際論壇 賈建平專題分享）
冰凍三尺非一日之寒，阿爾茨海默癥的發(fā)作是一個(gè)漫長(zhǎng)的階段。其患者通常會(huì)先經(jīng)歷主觀認(rèn)知下降（SCD）-輕度認(rèn)知障礙（MCI）-阿爾茨海默（AD）三個(gè)階段。從主觀認(rèn)知下降進(jìn)展到阿爾茨海默癥確診，通常需要十多年時(shí)間。如果在早期采用有效的介入手段，則可以有效延緩病程進(jìn)展。
然而，認(rèn)知障礙之前在國(guó)內(nèi)幾乎沒有任何防控。這導(dǎo)致85%以上的阿爾茨海默癥患者初次就診時(shí)就直接被確診為中重度阿爾茨海默癥，跳過了認(rèn)知障礙階段，無力回天。因此，早期篩查、診斷和干預(yù)對(duì)患者的預(yù)后尤為重要。
2019年發(fā)布的“健康中國(guó)2030”規(guī)劃剛要要求“加強(qiáng)老年癡呆癥等的有效干預(yù)”，這成為了我國(guó)認(rèn)知障礙疾病的分水嶺。2020年，國(guó)家衛(wèi)健委據(jù)此發(fā)布了《探索老年癡呆防治特色服務(wù)工作方案》，著手采取有效措施預(yù)防和減緩老年癡呆的發(fā)生。其中，最為重要的是“兩個(gè)80”的指標(biāo)——即到2022年將公眾對(duì)老年癡呆防治知識(shí)的知曉率提高到80%，并將社區(qū)（村）老年人認(rèn)知功能篩查率提升到80%。
不過，由于新冠疫情的影響，這一工作進(jìn)程有所延后。一直到2022年，國(guó)家衛(wèi)健委等15部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”健康老齡化規(guī)劃》，計(jì)劃制定《國(guó)家應(yīng)對(duì)老年癡呆行動(dòng)計(jì)劃》，并建立老年癡呆早篩查、早診斷、早干預(yù)的綜合防控機(jī)制。
至此，認(rèn)知障礙篩查的試點(diǎn)工作迅速步入正軌。上海是其中較為突出的地區(qū)，2022年。上海市精神衛(wèi)生中心已在上海16家社區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、松江區(qū)若干街道開展總?cè)藬?shù)近萬人的老年人認(rèn)知篩查，同時(shí)在浦東新區(qū)設(shè)立老年友好型社區(qū)示范點(diǎn)，總覆蓋人群規(guī)模近兩萬人。
特霍芬科技參與了上海認(rèn)知障礙篩查的試點(diǎn)工作，其創(chuàng)始人兼CEO杜毅杰向動(dòng)脈網(wǎng)表示篩查工作正在明顯加速：“今年我們明顯感覺到認(rèn)知障礙篩查和防治工作在很多地區(qū)都開始非常快速地推進(jìn)。不僅是衛(wèi)健委系統(tǒng)，民政系統(tǒng)也在積極推進(jìn)認(rèn)知障礙友好化社區(qū)的建設(shè)。認(rèn)知障礙的篩查和干預(yù)在一些社區(qū)都開始快速落地?！?/p>
篩查只是第一步，以認(rèn)知中心為依托的防控治體系將是未來重點(diǎn)
除了明面上的理由，認(rèn)知障礙篩查還將是國(guó)家更大計(jì)劃的前奏曲。通過篩查，我國(guó)認(rèn)知障礙高風(fēng)險(xiǎn)人群的人群畫像及規(guī)模將借此顯現(xiàn)，并為后續(xù)包括醫(yī)療系統(tǒng)、醫(yī)養(yǎng)結(jié)合在認(rèn)知障礙上的投入制定后續(xù)政策提供依據(jù)，其重要性可想而知。
這其中，認(rèn)知中心或?qū)?huì)成為未來發(fā)力的依托。大規(guī)模的認(rèn)知中心建設(shè)正在浮出水面。
由于我國(guó)認(rèn)知障礙的醫(yī)療資源極度缺乏，未來需要進(jìn)行大規(guī)模的“補(bǔ)課式”的投入。這方面，胸痛中心和卒中中心的建設(shè)經(jīng)驗(yàn)可供參考——在早先幾年，胸痛中心和卒中中心在全國(guó)的普及極大地提高了基層對(duì)這兩類疾病的診療能力。
2021年，在北京舉辦的“國(guó)家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心認(rèn)知障礙疾病?？颇芰ㄔO(shè)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)”提到，我國(guó)將力爭(zhēng)在5年時(shí)間內(nèi)建設(shè)超過2000家不同層級(jí)的認(rèn)知中心，培養(yǎng)2500-5000位認(rèn)知中心專業(yè)人才，以醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科為核心，連同精神科、康復(fù)科、老年科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科乃至兒科、婦產(chǎn)科等相關(guān)科室以及相應(yīng)的專科醫(yī)院，從而建立健全醫(yī)院-社區(qū)-家庭-患者有效聯(lián)動(dòng)的多層級(jí)認(rèn)知障礙預(yù)防干預(yù)體系。
“我們多年來一直跟縣域醫(yī)院打交道，胸痛中心和卒中中心的模式的確極大地提高了基層在這些?？粕系膽?yīng)對(duì)能力。在建設(shè)卒中中心之前，基層醫(yī)院完全沒有辦法處理卒中患者，頂多只能輸液。經(jīng)過多年來的建設(shè)，溶栓、取栓已經(jīng)成為很多基層卒中中心的常規(guī)操作。” 妞諾科技創(chuàng)始人兼CEO戴珅懿表示。
“認(rèn)知中心也應(yīng)該主要在基層醫(yī)院鋪開，以和上級(jí)三級(jí)醫(yī)院形成認(rèn)知障礙的分級(jí)診療體系。這類患者的數(shù)量其實(shí)相當(dāng)龐大，不可能所有患者都跑去區(qū)域中心城市的三甲醫(yī)院，一定是一個(gè)分級(jí)診療的體系。由于可以從胸痛中心和卒中中心的建設(shè)中吸取經(jīng)驗(yàn)，相信認(rèn)知中心的建設(shè)進(jìn)度會(huì)明顯更快。”她補(bǔ)充道。
這無疑是一個(gè)龐大的系統(tǒng)性的認(rèn)知障礙防控工程，一旦完成整個(gè)分級(jí)診療體系，將形成一個(gè)漏斗形的體系。通過這個(gè)體系，不同階段的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)人群將被篩出，并按照各自階段的方法進(jìn)行防控或治療。
“篩查是把風(fēng)險(xiǎn)的人群篩出來，隨后必須要讓風(fēng)險(xiǎn)人群來到具備診斷診療能力的醫(yī)院進(jìn)行診斷，診斷之后才可以進(jìn)行相應(yīng)的藥物和非藥物的干預(yù)。但是預(yù)防是可以和篩查同步進(jìn)行的。如果篩查只是給一個(gè)結(jié)果，沒有后續(xù)，就變成制造焦慮了。這就是整個(gè)的路徑，還是很清楚的。”杜毅杰向動(dòng)脈網(wǎng)介紹。
比如，尚沒有任何征兆的風(fēng)險(xiǎn)人群可以通過生活習(xí)慣改變明顯降低發(fā)病的可能性。業(yè)界認(rèn)為，通過改變生活方式，將每天睡眠時(shí)間控制到至少7小時(shí)，久坐時(shí)間控制到4小時(shí)以內(nèi)，且增加運(yùn)動(dòng)量和強(qiáng)度至中高水平，可以降低41%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。
阿爾茨海默癥的12種危險(xiǎn)因素（圖片來源：第四屆華山認(rèn)知與腦疾病國(guó)際論壇 郁金泰專題分享）
除了年齡，還有很多因素被認(rèn)為都是認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)因素，包括缺乏體力活動(dòng)、吸煙、過度飲酒、空氣污染、頭部損傷、社會(huì)交往過少、教育程度低、肥胖、高血壓、糖尿病、抑郁癥、聽力損傷等。
在一項(xiàng)量化認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中，生活方式可以占到16.6%的風(fēng)險(xiǎn)因素，是最多的。其次則分別是既往病史（14%）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位（13.5%）、身體指標(biāo)（12.8%）、精神因素（9%）和居住環(huán)境（6.7%）。通過繪制危險(xiǎn)因素，加以積極干預(yù)則可以預(yù)防47%以上的認(rèn)知障礙。
戴珅懿向動(dòng)脈網(wǎng)介紹，認(rèn)知障礙篩查意義重大，越早篩查風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)越低：“認(rèn)知障礙篩查最大的意義就是幫助我們更早地發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，僅僅提早5年篩查出來，并通過認(rèn)知行為改善，認(rèn)知障礙最終轉(zhuǎn)化為老年癡呆的可能性就會(huì)降低50%之多！”
基于此，這一領(lǐng)域或?qū)⒕哂袕V泛的市場(chǎng)空間。杜毅杰表示，基于不斷增加的老年人數(shù)量和篩查費(fèi)用進(jìn)行簡(jiǎn)單估算，就可以發(fā)現(xiàn)每年認(rèn)知篩查的市場(chǎng)規(guī)模至少在數(shù)十億的市場(chǎng)規(guī)模，還不包括篩查撬動(dòng)的后續(xù)市場(chǎng)。更為重要的是，由于政策的推動(dòng)，政府、藥企及保險(xiǎn)都是非常明確的支付方，具有較高的確定性。
認(rèn)知障礙篩查痛點(diǎn)明確，數(shù)字技術(shù)賦能分級(jí)篩查體系建設(shè)
準(zhǔn)確的篩查是解決認(rèn)知障礙治療的前提條件。認(rèn)知障礙發(fā)展到神經(jīng)退行性疾病后亞型眾多。部分亞型也有藥可用，但其適應(yīng)癥較窄，若用到非適應(yīng)癥亞型的認(rèn)知障礙反而可能加重病情。
“比如，患者可能是一個(gè)亨特癥，但被誤用了帕金森癥的藥物，病情反而會(huì)快速進(jìn)展。因此，用藥是非常慎重的?！贝鳙|懿向動(dòng)脈網(wǎng)介紹。
然而，目前的篩查技術(shù)還很難準(zhǔn)確識(shí)別早期認(rèn)知障礙，再加上臨床癥狀往往混雜在一起，甚至癥狀也非典型，很容易導(dǎo)致誤診。這也是認(rèn)知障礙篩查面臨的一些難點(diǎn)所在。
大體上，認(rèn)知障礙篩查目前主要有幾種手段，首先是神經(jīng)心理量表。其次是腦電技術(shù)，再次是核磁共振等影像技術(shù)，最后則是外周血、腦脊液等生物標(biāo)志物。這些技術(shù)各有優(yōu)劣，很難各自取代。
神經(jīng)心理量表是臨床普遍使用的認(rèn)知障礙篩查的手段。但其存在幾個(gè)難點(diǎn)。首先，量表包含了幾百個(gè)問題，正常完成需要半個(gè)多小時(shí)，在篩查階段幾乎沒有患者愿意填寫。這也對(duì)流調(diào)人員提出了較高的要求，導(dǎo)致培訓(xùn)周期拉長(zhǎng)。其次，量表對(duì)于受試者個(gè)人文化水平有所要求，若文化水平不足，難以理解問題則會(huì)使得量表的客觀性受到挑戰(zhàn)。
腦電技術(shù)應(yīng)用多年，較為成熟，是一個(gè)較為客觀的定量指標(biāo)。同時(shí)，它的成本相對(duì)不高，所需測(cè)試時(shí)間僅幾分鐘，且操作簡(jiǎn)單，患者和臨床的接受度都頗為不錯(cuò)。不過，腦電需要多次數(shù)據(jù)收集才能建構(gòu)比較準(zhǔn)確的識(shí)別模型，很難在第一次收集時(shí)就得到有效的風(fēng)險(xiǎn)判斷。
近來備受關(guān)注的眼動(dòng)檢測(cè)也是一種新興的篩查手段。不過，眼動(dòng)作為一種中后期的檢測(cè)技術(shù)，在早期認(rèn)知障礙篩查上仍有待發(fā)展。
核磁共振等影像技術(shù)能夠精確地反映腦結(jié)構(gòu)的變化，但到目前為止，依靠影像仍然無法提前識(shí)別腦結(jié)構(gòu)沒有變化時(shí)的狀況，但此時(shí)可能疾病已經(jīng)有所進(jìn)展。如何通過細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化來判斷風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于影像技術(shù)來說依然是一個(gè)正在探索的命題。此外，核磁共振的可及性較差，無論設(shè)備成本還是檢查費(fèi)用對(duì)于基層篩查來說都無法承受。
如腦脊液這樣的生物標(biāo)志物檢測(cè)因?yàn)榭梢暂^早檢測(cè)出腦功能的變化，近年來快速崛起。在臨床實(shí)踐中則對(duì)實(shí)施場(chǎng)所有所要求，且存在標(biāo)本采集困難、價(jià)格昂貴等現(xiàn)實(shí)問題。此外，我國(guó)目前只有少數(shù)三甲醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)可以完成所有致病基因檢查。
不難看出，想要單獨(dú)靠某種手段來完成認(rèn)知障礙篩查都是不現(xiàn)實(shí)的。它們無法取代，反而應(yīng)該相互配合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，在不同的應(yīng)用場(chǎng)景中來針對(duì)性地應(yīng)用。
特霍芬科技創(chuàng)始人兼CEO杜毅杰認(rèn)為，大規(guī)模的基層認(rèn)知障礙篩查必須要解決幾個(gè)主要的問題：準(zhǔn)確度、效率及便捷性。數(shù)字療法在其中已經(jīng)體現(xiàn)出相應(yīng)的賦能作用。
首先是準(zhǔn)確度。如前所述，量表在篩查中容易受到各種因素的影響，篩查敏感度可能只有60%左右。通過數(shù)字技術(shù)與腦科學(xué)結(jié)合的游戲化篩查技術(shù)在真實(shí)世界的敏感度已經(jīng)達(dá)到85%以上，配合度可以達(dá)到90%。
在效率方面，原本需要40分鐘的篩查時(shí)間被大幅降低到幾分鐘以內(nèi)，且簡(jiǎn)單的操作方式將對(duì)人工干預(yù)的要求降到最低，從而使效率獲得極大的提升。只有在這種前提下，大規(guī)模篩查才是有可能的。
數(shù)字技術(shù)同樣提升了篩查的便捷性?！鞍凑諊?guó)家衛(wèi)健委的要求，篩查率需要達(dá)到80%。這意味著篩查人員不可能坐在醫(yī)院里邊等患者來醫(yī)院進(jìn)行篩查，他需要主動(dòng)到城市社區(qū)乃至農(nóng)村的田間地頭進(jìn)行篩查，篩查工具的便攜性就變得非常重要了。如果基層工作人員還需要攜帶設(shè)備下去進(jìn)行篩查，相比智能手機(jī)顯然就要不方便得多?！倍乓憬鼙硎?。
“數(shù)字技術(shù)和腦科學(xué)技術(shù)的結(jié)合可以有效解決這三個(gè)問題，從而大大降低篩查的成本，不光是設(shè)備成本，也包括人力成本。通過技術(shù)賦能可以把以前一例篩查至少數(shù)百元的成本降低到幾十元以內(nèi)。這才能實(shí)現(xiàn)認(rèn)知障礙篩查工作的大面積推行。”
“此外，數(shù)字化篩查可以在認(rèn)知功能的篩查過程中對(duì)認(rèn)知功能的各個(gè)維度進(jìn)行評(píng)測(cè)，比如注意力、記憶力及執(zhí)行能力。這樣出來的評(píng)測(cè)結(jié)果就不是單純的陰性或者陽性，而是有相應(yīng)的維度評(píng)測(cè)，才可以對(duì)這個(gè)受損的維度進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)。”杜毅杰補(bǔ)充道。
當(dāng)然，數(shù)字技術(shù)在“漏斗形”的篩查體系中應(yīng)該是在最開始發(fā)揮作用。通過數(shù)字療法篩查出的風(fēng)險(xiǎn)人群則可以到醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的篩查。戴珅懿表示，在進(jìn)入到醫(yī)院階段后，腦電可以發(fā)揮其簡(jiǎn)單便宜的優(yōu)勢(shì)在基層醫(yī)院和體檢中心作為進(jìn)一步的篩查手段。
“腦電的優(yōu)點(diǎn)是其敏感性很高，對(duì)于腦部變化趨勢(shì)非常敏感，尤其在認(rèn)知障礙這種疾病上有一點(diǎn)點(diǎn)變化都可以看到，但它最難的點(diǎn)還是在于要找到專病的特異性指標(biāo)。通俗點(diǎn)說，腦電可以比較容易地發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙，但這種認(rèn)知障礙到底是阿爾茨海默癥還是帕金森癥，仍然需要通過大量的數(shù)據(jù)去尋找特異性?！?/p>
“我們正在福建配合專家進(jìn)行目前國(guó)內(nèi)規(guī)模最大的認(rèn)知障礙的腦電隊(duì)列研究。我們?cè)诋?dāng)?shù)厣鐓^(qū)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)人群腦電檢測(cè)，為時(shí)三年，每半年收集一次。我們相信，利用這個(gè)數(shù)據(jù)搭建模型的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別會(huì)比以前有大幅提升。”戴珅懿向動(dòng)脈網(wǎng)介紹了腦電篩查的一些進(jìn)展。
高質(zhì)量大型衰老隊(duì)列研究是認(rèn)知障礙防診治的關(guān)鍵（圖片來源：第四屆華山認(rèn)知與腦疾病國(guó)際論壇 郁金泰專題分享）
“我們其實(shí)不能單單說某個(gè)項(xiàng)目可以解決所有的問題，而是可能需要變成一個(gè)分級(jí)的篩查體系。最前面有個(gè)大漏斗，一到兩個(gè)手段就篩，然后到二級(jí)漏斗，再到三級(jí)漏斗，準(zhǔn)確率和判斷越來越精準(zhǔn)。重要的是，你的成本一開始不能太高，出現(xiàn)哪一種高危因素后再做進(jìn)一步的貴一點(diǎn)的檢查。這種分級(jí)篩查體系才是有用的?！彼a(bǔ)充道。
寫在最后
認(rèn)知障礙疾病進(jìn)展緩慢，一直被視為難以攻克的堡壘。但所謂不積跬步無以至千里，伴隨著大量數(shù)據(jù)的積累，近十年來，相關(guān)的研究層出不窮，不少研究已經(jīng)有了突破性的進(jìn)展。
隨著我國(guó)開始推動(dòng)認(rèn)知障礙篩查，建立相應(yīng)的防控治體系，這種政策性的推動(dòng)將進(jìn)一步推動(dòng)這一領(lǐng)域的進(jìn)展。動(dòng)脈網(wǎng)認(rèn)為，基于篩查的前置性，未來兩三年，認(rèn)知障礙篩查可能會(huì)呈現(xiàn)一個(gè)爆發(fā)態(tài)勢(shì)，并將引領(lǐng)整個(gè)認(rèn)知障礙防控體系的建設(shè)。我們也將對(duì)該領(lǐng)域保持密切關(guān)注。