文|動脈網(wǎng)
認知障礙領域最近迎來的大消息或許正帶來曙光——禮來宣布旗下在研藥物donanemab在三期臨床試驗中可使早期阿爾茨海默癥患者的臨床衰退減緩35%，日常生活能力下降的速度減緩40%，顯著減緩了早期阿爾茨海默癥患者認知和功能的下降。
這不過是近來熱鬧非凡的神經(jīng)退行性疾病領域迎來的又一進展——在國內(nèi)，認知障礙的防控已經(jīng)開始。認知障礙篩查已經(jīng)開始在試點地區(qū)大規(guī)模落地，并在短時間內(nèi)取得了令人矚目的進展。動脈網(wǎng)通過了解發(fā)現(xiàn)，不僅是篩查，整個認知障礙的防控治體系建設正蓄勢待發(fā)。
認知障礙是多種退行性疾病前置，篩查意義重大
人類大腦這個由上千億神經(jīng)細胞組成的器官與人體的關聯(lián)至今還未被完全參透，其復雜性由此可見一斑。這也導致了多數(shù)神經(jīng)退行性大腦疾病直到今日都幾乎沒有什么有效的治療手段。
阿爾茨海默癥無疑是最為典型的例子之一。這種中樞神經(jīng)退行性疾病仍未完全明確致病機理，從1998年開始，全世界先后有約100種阿爾茨海默癥的藥物投入測試，但只有屈指可數(shù)幾種藥物獲批使用，且這些藥品適應人群和癥狀高度受限，基本僅能對癥處理，并不能逆轉(zhuǎn)認知損害，緩解疾病，實際效果很不理想。
包括阿爾茨海默癥在內(nèi)，神經(jīng)退行性疾病與年齡密切相關。眾所周知，我國社會老齡化正在不斷加速——從2012年到2021年，全國60周歲及以上老年人口已占總?cè)丝诘谋壤焖購?4.3%增加到18.9%。
這導致神經(jīng)退行性疾病導致的潛在危害正在越來越明顯。目前，我國65歲以上的阿爾茨海默癥患病率為5.56%，約有1000萬名阿爾茨海默癥患者，位居世界首位，占全球阿爾茨海默癥患者接近三分之一的比例！
由此導致的社會經(jīng)濟成本非常高昂。早在2015年，我國每位阿爾茨海默癥患者的平均年度社會經(jīng)濟成本就已高達119269.36元。到2030年，我國阿爾茨海默癥的社會年度總成本預計將超過3萬億元，到2050年則將達到11.77萬億元。
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國內(nèi)癡呆經(jīng)濟負擔現(xiàn)狀（圖片來源：第四屆華山認知與腦疾病國際論壇 賈建平專題分享）
冰凍三尺非一日之寒，阿爾茨海默癥的發(fā)作是一個漫長的階段。其患者通常會先經(jīng)歷主觀認知下降（SCD）-輕度認知障礙（MCI）-阿爾茨海默（AD）三個階段。從主觀認知下降進展到阿爾茨海默癥確診，通常需要十多年時間。如果在早期采用有效的介入手段，則可以有效延緩病程進展。
然而，認知障礙之前在國內(nèi)幾乎沒有任何防控。這導致85%以上的阿爾茨海默癥患者初次就診時就直接被確診為中重度阿爾茨海默癥，跳過了認知障礙階段，無力回天。因此，早期篩查、診斷和干預對患者的預后尤為重要。
2019年發(fā)布的“健康中國2030”規(guī)劃剛要要求“加強老年癡呆癥等的有效干預”，這成為了我國認知障礙疾病的分水嶺。2020年，國家衛(wèi)健委據(jù)此發(fā)布了《探索老年癡呆防治特色服務工作方案》，著手采取有效措施預防和減緩老年癡呆的發(fā)生。其中，最為重要的是“兩個80”的指標——即到2022年將公眾對老年癡呆防治知識的知曉率提高到80%，并將社區(qū)（村）老年人認知功能篩查率提升到80%。
不過，由于新冠疫情的影響，這一工作進程有所延后。一直到2022年，國家衛(wèi)健委等15部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”健康老齡化規(guī)劃》，計劃制定《國家應對老年癡呆行動計劃》，并建立老年癡呆早篩查、早診斷、早干預的綜合防控機制。
至此，認知障礙篩查的試點工作迅速步入正軌。上海是其中較為突出的地區(qū)，2022年。上海市精神衛(wèi)生中心已在上海16家社區(qū)衛(wèi)生機構、松江區(qū)若干街道開展總?cè)藬?shù)近萬人的老年人認知篩查，同時在浦東新區(qū)設立老年友好型社區(qū)示范點，總覆蓋人群規(guī)模近兩萬人。
特霍芬科技參與了上海認知障礙篩查的試點工作，其創(chuàng)始人兼CEO杜毅杰向動脈網(wǎng)表示篩查工作正在明顯加速：“今年我們明顯感覺到認知障礙篩查和防治工作在很多地區(qū)都開始非常快速地推進。不僅是衛(wèi)健委系統(tǒng)，民政系統(tǒng)也在積極推進認知障礙友好化社區(qū)的建設。認知障礙的篩查和干預在一些社區(qū)都開始快速落地。”
篩查只是第一步，以認知中心為依托的防控治體系將是未來重點
除了明面上的理由，認知障礙篩查還將是國家更大計劃的前奏曲。通過篩查，我國認知障礙高風險人群的人群畫像及規(guī)模將借此顯現(xiàn)，并為后續(xù)包括醫(yī)療系統(tǒng)、醫(yī)養(yǎng)結(jié)合在認知障礙上的投入制定后續(xù)政策提供依據(jù)，其重要性可想而知。
這其中，認知中心或?qū)蔀槲磥戆l(fā)力的依托。大規(guī)模的認知中心建設正在浮出水面。
由于我國認知障礙的醫(yī)療資源極度缺乏，未來需要進行大規(guī)模的“補課式”的投入。這方面，胸痛中心和卒中中心的建設經(jīng)驗可供參考——在早先幾年，胸痛中心和卒中中心在全國的普及極大地提高了基層對這兩類疾病的診療能力。
2021年，在北京舉辦的“國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育中心認知障礙疾病?？颇芰ㄔO項目啟動會”提到，我國將力爭在5年時間內(nèi)建設超過2000家不同層級的認知中心，培養(yǎng)2500-5000位認知中心專業(yè)人才，以醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科為核心，連同精神科、康復科、老年科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科乃至兒科、婦產(chǎn)科等相關科室以及相應的?？漆t(yī)院，從而建立健全醫(yī)院-社區(qū)-家庭-患者有效聯(lián)動的多層級認知障礙預防干預體系。
“我們多年來一直跟縣域醫(yī)院打交道，胸痛中心和卒中中心的模式的確極大地提高了基層在這些?？粕系膽獙δ芰ΑＴ诮ㄔO卒中中心之前，基層醫(yī)院完全沒有辦法處理卒中患者，頂多只能輸液。經(jīng)過多年來的建設，溶栓、取栓已經(jīng)成為很多基層卒中中心的常規(guī)操作?！?妞諾科技創(chuàng)始人兼CEO戴珅懿表示。
“認知中心也應該主要在基層醫(yī)院鋪開，以和上級三級醫(yī)院形成認知障礙的分級診療體系。這類患者的數(shù)量其實相當龐大，不可能所有患者都跑去區(qū)域中心城市的三甲醫(yī)院，一定是一個分級診療的體系。由于可以從胸痛中心和卒中中心的建設中吸取經(jīng)驗，相信認知中心的建設進度會明顯更快。”她補充道。
這無疑是一個龐大的系統(tǒng)性的認知障礙防控工程，一旦完成整個分級診療體系，將形成一個漏斗形的體系。通過這個體系，不同階段的認知障礙風險人群將被篩出，并按照各自階段的方法進行防控或治療。
“篩查是把風險的人群篩出來，隨后必須要讓風險人群來到具備診斷診療能力的醫(yī)院進行診斷，診斷之后才可以進行相應的藥物和非藥物的干預。但是預防是可以和篩查同步進行的。如果篩查只是給一個結(jié)果，沒有后續(xù)，就變成制造焦慮了。這就是整個的路徑，還是很清楚的?！倍乓憬芟騽用}網(wǎng)介紹。
比如，尚沒有任何征兆的風險人群可以通過生活習慣改變明顯降低發(fā)病的可能性。業(yè)界認為，通過改變生活方式，將每天睡眠時間控制到至少7小時，久坐時間控制到4小時以內(nèi)，且增加運動量和強度至中高水平，可以降低41%的癡呆風險。
阿爾茨海默癥的12種危險因素（圖片來源：第四屆華山認知與腦疾病國際論壇 郁金泰專題分享）
除了年齡，還有很多因素被認為都是認知障礙的高風險因素，包括缺乏體力活動、吸煙、過度飲酒、空氣污染、頭部損傷、社會交往過少、教育程度低、肥胖、高血壓、糖尿病、抑郁癥、聽力損傷等。
在一項量化認知障礙風險因素的研究中，生活方式可以占到16.6%的風險因素，是最多的。其次則分別是既往病史（14%）、社會經(jīng)濟地位（13.5%）、身體指標（12.8%）、精神因素（9%）和居住環(huán)境（6.7%）。通過繪制危險因素，加以積極干預則可以預防47%以上的認知障礙。
戴珅懿向動脈網(wǎng)介紹，認知障礙篩查意義重大，越早篩查風險就會越低：“認知障礙篩查最大的意義就是幫助我們更早地發(fā)現(xiàn)風險，僅僅提早5年篩查出來，并通過認知行為改善，認知障礙最終轉(zhuǎn)化為老年癡呆的可能性就會降低50%之多！”
基于此，這一領域或?qū)⒕哂袕V泛的市場空間。杜毅杰表示，基于不斷增加的老年人數(shù)量和篩查費用進行簡單估算，就可以發(fā)現(xiàn)每年認知篩查的市場規(guī)模至少在數(shù)十億的市場規(guī)模，還不包括篩查撬動的后續(xù)市場。更為重要的是，由于政策的推動，政府、藥企及保險都是非常明確的支付方，具有較高的確定性。
認知障礙篩查痛點明確，數(shù)字技術賦能分級篩查體系建設
準確的篩查是解決認知障礙治療的前提條件。認知障礙發(fā)展到神經(jīng)退行性疾病后亞型眾多。部分亞型也有藥可用，但其適應癥較窄，若用到非適應癥亞型的認知障礙反而可能加重病情。
“比如，患者可能是一個亨特癥，但被誤用了帕金森癥的藥物，病情反而會快速進展。因此，用藥是非常慎重的?！贝鳙|懿向動脈網(wǎng)介紹。
然而，目前的篩查技術還很難準確識別早期認知障礙，再加上臨床癥狀往往混雜在一起，甚至癥狀也非典型，很容易導致誤診。這也是認知障礙篩查面臨的一些難點所在。
大體上，認知障礙篩查目前主要有幾種手段，首先是神經(jīng)心理量表。其次是腦電技術，再次是核磁共振等影像技術，最后則是外周血、腦脊液等生物標志物。這些技術各有優(yōu)劣，很難各自取代。
神經(jīng)心理量表是臨床普遍使用的認知障礙篩查的手段。但其存在幾個難點。首先，量表包含了幾百個問題，正常完成需要半個多小時，在篩查階段幾乎沒有患者愿意填寫。這也對流調(diào)人員提出了較高的要求，導致培訓周期拉長。其次，量表對于受試者個人文化水平有所要求，若文化水平不足，難以理解問題則會使得量表的客觀性受到挑戰(zhàn)。
腦電技術應用多年，較為成熟，是一個較為客觀的定量指標。同時，它的成本相對不高，所需測試時間僅幾分鐘，且操作簡單，患者和臨床的接受度都頗為不錯。不過，腦電需要多次數(shù)據(jù)收集才能建構比較準確的識別模型，很難在第一次收集時就得到有效的風險判斷。
近來備受關注的眼動檢測也是一種新興的篩查手段。不過，眼動作為一種中后期的檢測技術，在早期認知障礙篩查上仍有待發(fā)展。
核磁共振等影像技術能夠精確地反映腦結(jié)構的變化，但到目前為止，依靠影像仍然無法提前識別腦結(jié)構沒有變化時的狀況，但此時可能疾病已經(jīng)有所進展。如何通過細微的結(jié)構變化來判斷風險對于影像技術來說依然是一個正在探索的命題。此外，核磁共振的可及性較差，無論設備成本還是檢查費用對于基層篩查來說都無法承受。
如腦脊液這樣的生物標志物檢測因為可以較早檢測出腦功能的變化，近年來快速崛起。在臨床實踐中則對實施場所有所要求，且存在標本采集困難、價格昂貴等現(xiàn)實問題。此外，我國目前只有少數(shù)三甲醫(yī)院和科研機構可以完成所有致病基因檢查。
不難看出，想要單獨靠某種手段來完成認知障礙篩查都是不現(xiàn)實的。它們無法取代，反而應該相互配合，取長補短，在不同的應用場景中來針對性地應用。
特霍芬科技創(chuàng)始人兼CEO杜毅杰認為，大規(guī)模的基層認知障礙篩查必須要解決幾個主要的問題：準確度、效率及便捷性。數(shù)字療法在其中已經(jīng)體現(xiàn)出相應的賦能作用。
首先是準確度。如前所述，量表在篩查中容易受到各種因素的影響，篩查敏感度可能只有60%左右。通過數(shù)字技術與腦科學結(jié)合的游戲化篩查技術在真實世界的敏感度已經(jīng)達到85%以上，配合度可以達到90%。
在效率方面，原本需要40分鐘的篩查時間被大幅降低到幾分鐘以內(nèi)，且簡單的操作方式將對人工干預的要求降到最低，從而使效率獲得極大的提升。只有在這種前提下，大規(guī)模篩查才是有可能的。
數(shù)字技術同樣提升了篩查的便捷性。“按照國家衛(wèi)健委的要求，篩查率需要達到80%。這意味著篩查人員不可能坐在醫(yī)院里邊等患者來醫(yī)院進行篩查，他需要主動到城市社區(qū)乃至農(nóng)村的田間地頭進行篩查，篩查工具的便攜性就變得非常重要了。如果基層工作人員還需要攜帶設備下去進行篩查，相比智能手機顯然就要不方便得多?！倍乓憬鼙硎尽?/p>
“數(shù)字技術和腦科學技術的結(jié)合可以有效解決這三個問題，從而大大降低篩查的成本，不光是設備成本，也包括人力成本。通過技術賦能可以把以前一例篩查至少數(shù)百元的成本降低到幾十元以內(nèi)。這才能實現(xiàn)認知障礙篩查工作的大面積推行?！?/p>
“此外，數(shù)字化篩查可以在認知功能的篩查過程中對認知功能的各個維度進行評測，比如注意力、記憶力及執(zhí)行能力。這樣出來的評測結(jié)果就不是單純的陰性或者陽性，而是有相應的維度評測，才可以對這個受損的維度進行針對性的干預?！倍乓憬苎a充道。
當然，數(shù)字技術在“漏斗形”的篩查體系中應該是在最開始發(fā)揮作用。通過數(shù)字療法篩查出的風險人群則可以到醫(yī)療機構進行進一步的篩查。戴珅懿表示，在進入到醫(yī)院階段后，腦電可以發(fā)揮其簡單便宜的優(yōu)勢在基層醫(yī)院和體檢中心作為進一步的篩查手段。
“腦電的優(yōu)點是其敏感性很高，對于腦部變化趨勢非常敏感，尤其在認知障礙這種疾病上有一點點變化都可以看到，但它最難的點還是在于要找到專病的特異性指標。通俗點說，腦電可以比較容易地發(fā)現(xiàn)認知障礙，但這種認知障礙到底是阿爾茨海默癥還是帕金森癥，仍然需要通過大量的數(shù)據(jù)去尋找特異性?！?/p>
“我們正在福建配合專家進行目前國內(nèi)規(guī)模最大的認知障礙的腦電隊列研究。我們在當?shù)厣鐓^(qū)進行風險人群腦電檢測，為時三年，每半年收集一次。我們相信，利用這個數(shù)據(jù)搭建模型的風險識別會比以前有大幅提升?！贝鳙|懿向動脈網(wǎng)介紹了腦電篩查的一些進展。
高質(zhì)量大型衰老隊列研究是認知障礙防診治的關鍵（圖片來源：第四屆華山認知與腦疾病國際論壇 郁金泰專題分享）
“我們其實不能單單說某個項目可以解決所有的問題，而是可能需要變成一個分級的篩查體系。最前面有個大漏斗，一到兩個手段就篩，然后到二級漏斗，再到三級漏斗，準確率和判斷越來越精準。重要的是，你的成本一開始不能太高，出現(xiàn)哪一種高危因素后再做進一步的貴一點的檢查。這種分級篩查體系才是有用的。”她補充道。
寫在最后
認知障礙疾病進展緩慢，一直被視為難以攻克的堡壘。但所謂不積跬步無以至千里，伴隨著大量數(shù)據(jù)的積累，近十年來，相關的研究層出不窮，不少研究已經(jīng)有了突破性的進展。
隨著我國開始推動認知障礙篩查，建立相應的防控治體系，這種政策性的推動將進一步推動這一領域的進展。動脈網(wǎng)認為，基于篩查的前置性，未來兩三年，認知障礙篩查可能會呈現(xiàn)一個爆發(fā)態(tài)勢，并將引領整個認知障礙防控體系的建設。我們也將對該領域保持密切關注。