文｜氨基觀察 方濤之
在ADC賽道中，HER2靶點可謂是最卷的靶點，沒有之一。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的HER2 ADC超過70余種。并且，這一領(lǐng)域還有“大殺器”DS-8201的存在，但即便如此，海內(nèi)外藥企圍繞HER2 ADC的布局，也從未停止過腳步。
就在5月8日，又一款國產(chǎn)HER2 ADC走出國門，百力司康的HER2 ADC藥物BB-1701 license out給日本大藥企衛(wèi)材。如果后續(xù)合作順利，雙方總交易金額可能達(dá)到20億美元。
看到這里，或許有人會感到疑惑。都2023年了，不說DS-8201，就連國內(nèi)的DS-8201追隨者，速度快的也都已經(jīng)準(zhǔn)備沖擊上岸了。
在這種情況下，為什么海外藥企仍然愿意來國內(nèi)，引進一款處于早期臨床階段的HER2 ADC藥物？是人傻錢多還是藝高人膽大？
20億美元，又一款國產(chǎn)HER2 ADC走出國門
國產(chǎn)HER2 ADC的出海之旅，沒有盡頭。
繼今年4月，映恩生物將HER2 ADC license out給BioNTech后，一個月時間，又一款國產(chǎn)HER2 ADC出海。
5月8日，百力司康與衛(wèi)材就HER2 ADC藥物BB-1701達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議。BB-1701目前正在美國和中國進行HER2表達(dá)實體瘤的I/II期臨床試驗。
根據(jù)百力司康的表述，如果衛(wèi)材行使行BB-1701戰(zhàn)略合作的選擇權(quán)，百力司康會獲得相應(yīng)的行權(quán)付款，同時將獲得總計高達(dá)20億美元的開發(fā)與商業(yè)化里程碑付款, 以及銷售分成。
值得注意的是，在百力司康與衛(wèi)材的這次合作對外描述中，仍有一些“分歧”。
比如上述關(guān)于合作金額的表述，衛(wèi)材的新聞稿則是，“如果實現(xiàn)所有開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑，將支付總額高達(dá)20億美元的款項?！?/p>
這20億美元的交易額，究竟是否包含首付款，雙方的表述并不明確。雖然一些細(xì)節(jié)未明，但這并不影響，這筆交易成為國內(nèi)ADC出海的又一筆大單。
不過正如上文所說，HER2 ADC賽道極為內(nèi)卷，國產(chǎn)HER2 ADC到底有什么魅力，使得衛(wèi)材舍得下注？
答案或許在于，差異化的藥物設(shè)計。
HER2 ADC的生存之道，差異化
目前，大部分HER2 ADC使用的毒素都是微管蛋白抑制劑MMAE、MMAF、DM1、DM4，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd、喜樹堿類似物這幾種。
但BB-1701卻并不一樣，其是一種以艾日布林為毒素的HER2 ADC。
艾日布林是衛(wèi)材研發(fā)的一種微管抑制劑，與大部分微管蛋白抑制劑不同的是，艾日布林對紫杉耐藥后患者依然有效。并且，除直接殺傷癌細(xì)胞，艾日布林還能對腫瘤微環(huán)境進行改造，因此作為小分子毒素可以增強ADC的“旁觀者效應(yīng)”，即穿透細(xì)胞膜，殺死周圍的腫瘤細(xì)胞。
衛(wèi)材研發(fā)的首款A(yù)DC藥物，靶向FRα的ADC藥物MORAb-202也使用了這一毒素。在一項臨床試驗中，MORAb-202治療FRα陽性實體瘤的ORR（客觀緩解率）達(dá)45.45%，展現(xiàn)出同類最佳潛力。
那么，將這一毒素運用在HER2 ADC領(lǐng)域的效果如何呢？
根據(jù)百力司康在2023年AACR大會上披露的BB-1701臨床前數(shù)據(jù)顯示，BB-1701對HER2 表達(dá)水平在大范圍內(nèi)變化的各種類型的癌細(xì)胞，表現(xiàn)出有效和特異性的細(xì)胞毒性活性。
具體來說，單劑量1-5mg/kg的BB-1701能夠抑制腫瘤生長，甚至是消退，在體內(nèi)模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制效果。相比于其他帶有DM1、MMAE和Dxd毒素的HER2 ADC藥物，含艾日布林的ADC在HER2表達(dá)水平低的癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出更高的毒性。
并且，BB-1701在對T-DM1或D-8201不敏感的模型中也表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制作用。這也就意味著，在患者對T-DM1或者DS-8201耐藥后，仍然可能對BB-1701產(chǎn)生反應(yīng)。
當(dāng)然，目前BB-1701仍處于早期臨床階段，真正的表現(xiàn)如何，還需要更后期的臨床數(shù)據(jù)予以佐證。
無論如何，BB-1701的出海，再次向我們印證了，即便賽道如此內(nèi)卷，DS-8201如此強大，一款具有差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計的HER2 ADC藥物，仍然能夠在夾縫中找到生存空間。