文|《未來跡》 陳龍
在政策的大力支持之下，合成生物產業(yè)各個行業(yè)里迎來了高速發(fā)展期，資本的熱錢讓越來越多的合成生物企業(yè)活躍在舞臺上。
合成生物企業(yè)“過江名士多于鯽”，殊不知，有更多的企業(yè)早已倒在了來路上，它們在飛躍10道“龍門”的過程中成為了產業(yè)前進歷史里的背影。
或許，在這個熱度越來越高的行業(yè)里，在奔赴星辰大海的路上，我們更需要一些冷靜的思考，找到合成生物技術企業(yè)成長、發(fā)展過程中的必須跨越的門檻。
入局門檻
想要入局合成生物先得在技術、量產、資金和產品上過關，成為圈內人。
1. 先得是一家合成生物技術企業(yè)。
對于合成生物企業(yè)而言，想要入局合成生物領域，首先得在技術路徑上實現合成生物。
在華熙生物集團2020年年報中，曾為合成生物學給出這樣的定義：
合成生物學是“未來改變世界的十大技術”之一，是分子生物學與系統生物學的組合，使用工程學的原則來設計生物系統和生物工廠。通過基因編輯技術、代謝工程技術、酶進化改造技術等先進生物技術手段，改造和優(yōu)化現有自然生物體系。
復旦大學生命科學學院教授盧大儒在ICIC2023國際化妝品創(chuàng)新大會上表示，合成生物遵循“設計－構建－測試－學習”的工作路徑，以“人工設計與編寫基因組”為核心，對特定的需求從工程學角度設計構建元器件或模塊，通過設計、改造乃至從頭合成的模式優(yōu)化底盤細胞的遺傳、代謝等信號網絡，進而實現高效生產。
簡而言之，合成生物是通過修改底盤工程菌的基因，按照設定的需求設計，提升效率的一種生產體系，當前合成生物的核心目的，就是取代傳統化學合成和動植物組織提取技術。
在這個過程中會使用到基因合成、基因編輯、生物反應器篩選、微生物代謝、分子生物學、計算機程序設計等相關技術。整體上來看，合成生物是一門跨多學科、高門檻的生物技術產業(yè)。
目前，在巨大的風口之下，許多企業(yè)都在涌入合成生物的賽道，為了宣傳，或者融資的需求，其中也不乏一些打著合成生物口號的企業(yè)，用傳統發(fā)酵技術的“生物合成”來冒充合成生物。
雖然傳統生物發(fā)酵是合成生物的底盤技術，但兩者之間依舊存在技術代差，企業(yè)是否能夠找到關鍵底盤菌基因進行編輯、改良，在傳統發(fā)酵技術上做出顛覆性的變革的能力，是合成生物和生物合成的本質區(qū)別。
例如重組膠原蛋白底盤菌一般有三大主流：畢赤酵母菌、釀酒酵母菌和大腸桿菌，創(chuàng)健醫(yī)療就選擇在畢赤酵母菌的基礎上進行一系列蛋白全鏈路安全設計，包括目標基因設計、工程菌種構建、高密度發(fā)酵和多級純化體系，以此保證原料產品的安全性。
圖片源自創(chuàng)健醫(yī)療
合成生物和傳統生物發(fā)酵好比殲-10和殲-20都是國產戰(zhàn)斗機，但三代機和五代機之間的核心技術代差并不能模糊化處理。
2. 技術能夠走出實驗室形成有效產能。
通過基因編輯技術，實現底盤菌的改良，按照設計構建生產體系，在專業(yè)的實驗室環(huán)境下實現只是合成生物技術完成從0到1的第一步而已，但想要達到應用的市場化，必須完成從1-10、10-10000的量產，將實驗成果放大成為有效且穩(wěn)定的產能。
創(chuàng)健醫(yī)療CTO李海航曾經做過一個十分形象的類比：“拿請朋友吃飯做類比，5升和30噸發(fā)酵生產罐的差異，就相當于做兩人量的飯，和做10萬人量的區(qū)別。前者可能用一個電飯煲就能搞定，而后者體量放大上百倍，這其中不僅是飯鍋大小和煮飯火力的區(qū)別，還有更復雜的技術難題?！?/p>
單地說，給1個人做飯只是口味問題，給1萬個人做飯卻是個工程問題。在實驗室場景中做出1g的產品，和在生產線量產的1kg甚至是1噸產品幾乎是兩回事。放大量產，因此被稱為合成生物領域難以跨越的“死亡谷”。
在實驗室標準的環(huán)境里可以精準控制的溫濕度、酸堿度、菌群環(huán)境等多項關鍵環(huán)境因素，這些變量在小試、中試到量產的過程中則會成為工程問題，然而生物生產技術本身對環(huán)境有著極為嚴苛的要求，一點點小誤差就會因“蝴蝶效應”被無限放大，最終導致量產放大的失敗。
據了解，基于合成生物學DBTL（設計－構建－測試－學習）的研發(fā)閉環(huán)，在學術界、產業(yè)界都不缺乏優(yōu)質的科研產出。能夠0-1的企業(yè)不在少數，但真正能成功跨越“死亡谷” 實現量產的企業(yè)數量依舊有限，量產不及預期的案例屢見不鮮。
換而言之，在合成生物領域，能形成大規(guī)模、有效的產能也是企業(yè)技術實力的有力表現。
據《FBeauty未來跡》了解，目前巨子生物擁有1條稀有人參皂苷生產線，年產能達到630公斤，按照產能計算，巨子生物已經是目前擁有全球最大稀有人參皂苷產能的公司之一，其在2022年下半年啟動的“西安稀有人參皂苷”新生產車間未來產能將達到26.78噸。
而創(chuàng)健醫(yī)療分別擁有5升、10噸和30噸三個級別的發(fā)酵生產罐，能分別實現小試、中試和量產，30噸級別也是當下國內穩(wěn)定發(fā)酵純化技術水平中的最大規(guī)模。
雖然我們看到許多合成生物企業(yè)活躍在舞臺上，可在登臺的路上，還有數量龐大的企業(yè)倒在工業(yè)量產環(huán)節(jié)。
3. 必須更具性價比優(yōu)勢。
合成生物走熱的本質就是高效率取代效率，用蒸汽機取代人力，用電力取代蒸汽動力。如果不能讓合成出來的產品具有更高的性能或者更低的價格，這樣合成生物技術沒有市場。
目前，大多數合成生物走的正是價格換市場的路線，產品必須對傳統工藝的原料、競品原料和競爭對手形成價格或性價比優(yōu)勢。
對傳統技術：在目標產物上，合成生物技術產出的產品一定要比傳統生產技術的擁有更高的產能，或者更低的價格、成本損耗；或者能夠取代一些消耗不可再生的稀有資源的生產方式。否則這樣的合成生物技術就不具備傳統技術的取代性。
例如原本需要3000只鯊魚僅能夠提取出1噸角鯊烯，且價格高昂，Amyris通過合成生物技術生產的角鯊烷價格僅為傳統提取法的20%，這樣的合成生物技術才具有更好的市場空間。在歐洲賣到5萬-6萬歐元一公斤的依克多因，華熙生物通過合成生物大大降低了成本，在1國內1公斤依克多因的售價僅1萬元左右。
事實上，許多傳統的功效成分在分子優(yōu)化、配方優(yōu)化、成本優(yōu)化都已經做得足夠好，合成生物合成的成分想要做替代仍具有較大挑戰(zhàn)。
對競品原料：相同功效的成分與成分之間依舊存在功效性價比的競爭，例如在保濕領域，透明質酸在當前擁有無可爭議的功效性價比優(yōu)勢，即便采用合成生物技術大大降低其他具有保濕、吸濕功效成分的成本，依舊很難取代透明質酸。
對競爭對手：因為技術門檻、成分的應用市場等因素，目前市面上合成生物企業(yè)會大量集中在重組膠原蛋白、依克多因、麥角硫因等成分領域，在同業(yè)競爭之下，企業(yè)仍需要在產能、價格、服務等各個方面內卷。
4.資金門檻高。
除了技術和市場之外，資金一直都是合成生物企業(yè)的一道重要門檻。
成物企業(yè)在前期技術研究、生產放大、后期的研發(fā)均需要大量的資金支持，從一開始就是一項高投入的產業(yè)。
俗話說巧婦難為無米之炊，據業(yè)內人士透露，一項成熟的技術從研發(fā)到真正面向市場直線，硬性投入超過1億很正常，合成生物企業(yè)基本都屬于資本、技術投入高的重資產運營，起步資金門檻依舊很高，好在許多熱錢都涌向了合成生物企業(yè)，幫助企業(yè)翻越門檻。
另一方面，在形成產品和產能之后，合成生物的研發(fā)投入也不低。
華熙生物這樣相對成熟的企業(yè)2022年研發(fā)投入 3.88 億，研發(fā)費用占營業(yè)收入比例高達6.1%，而錦波生物招股書顯示，公司研發(fā)費用在營收中占比高達13.64%，但實際絕對的研發(fā)投入僅2000萬-3000萬元，一個重組人源化膠原蛋白新材料項目，年研發(fā)投入超過1000萬元。
巨大前期投入，運營投入再加上較長的研發(fā)周期，再加上從實驗到量產的“死亡谷”跨越，這讓合成生物企業(yè)擁有較大的資金壓力。
市場門檻
踏過合成生物的入門門檻，企業(yè)需要更多考量合生生物的市場問題。
1、形成有效的成果轉化路徑。
合成生物技術目前的應用還停留在原料這一環(huán)節(jié)里，但是許多原料的市場化落地絕不僅僅停留在原料生產端，而是整條鏈路的深耕。
在重組膠原蛋白領域，由于重組膠原蛋白的使用場景更偏向于醫(yī)美，作為化妝品行業(yè)原料的使用空間相對有限，巨子生物、錦波生物、暨源生物等企業(yè)都努力拓展C端品牌業(yè)務。
從市場結果來看，著重在品牌端的巨子生物跑通了全產業(yè)鏈條，讓重組膠原蛋白成分落地到市場，讓企業(yè)擁有更強的市場競爭力和業(yè)績表現，而部分視野僅停留在原料端的企業(yè)，體量會受到較大的限制。
在透明質酸賽道上，華熙生物、巨子生物、福瑞達等企業(yè)正在通過技術構建完整的產業(yè)鏈條，從原料開發(fā)、生產到成品市場全鏈路打造合成生物企業(yè)優(yōu)勢。在成果轉化方面，華熙生物為合成生物打造了一個不錯的范本。
華熙生物從2018年開始布局合成生物，已經構建了全球最大的中試轉換平臺、全球最大的成果轉化平臺。沿著科學→技術→產品→品牌的路徑，華熙生物已經打造了2個超10億品牌和1個準10億級品牌。
華熙生物董事長趙燕在今年天貓金妝獎的平臺上表示，“全球做B to B的公司其實都夢想著自己能做成B to C”，華熙生物只用了短短3年的時間就成為國內功能性護膚品前三的公司。
透明質酸原料、醫(yī)美、品牌、功能性食品4個領域都取得了不錯的成就的同時，華熙生物未來在麥角硫因、依克多因、膠原蛋白等功效成分的落地上，華熙生物已經有十分成熟的品牌轉化路徑，為成分的市場化創(chuàng)造更多空間。
2.是否能夠捅破市場的天花板。
合成生物在技術端口解決了產能和成本問題，但在市場端的商業(yè)策略依舊是合成生物企業(yè)的重要門檻。很多時候，一家合成生物企業(yè)未來的身量，基本在它選擇某個特定成分賽道的時候就已經決定好了，因為一款成分的市場是有天花板的。
一款成分是否具有市場價值，不光要看當前市場空間是否充足，（取決于是否有足夠的市場空間，這取決于產品在配方中使用率、應用成品的市場體量）；更要看通過合成生物量產后是否能帶來更大的應用市場。
眾所周知，當前重組膠原蛋白在原料端的市場空間其實是相對有限的，在大量重組膠原蛋白生產企業(yè)入局的大前提、市場的教育程度都決定了一項成分的市場空間大小。如果這一成分未來不能進一步拓寬市場應用空間，在有限的市場之下，合成生物技術帶來的產能優(yōu)勢在存量市場競爭里會變?yōu)楫a能過剩和價格內卷。
從結果上看，合成生物企業(yè)過高的熱度和估值最終都會因為有限的應用市場空間和企業(yè)的實際盈利回歸理性，例如曾經名噪一時的合成生物企業(yè)Amyris（角鯊烷生產商）最終的命運是被分割收購。而國外大量合成生物企業(yè)估值的下降與回歸已經成為普遍現象。
另一方面，在于成分是否更低的應用門檻和更強安全適應性。同樣和合成生物的產物，透明質酸的應用前景相對明朗：足夠低的應用成本，讓透明質酸由功效成分變成基礎成分，透明質酸從一款高入云端的功效成分，變成了絕大部分護膚品必用的基本保濕成分。其在化妝品行業(yè)的應用面和應用率得到了大量提升，其在原料端的市場規(guī)模仍有巨大的成長空間。
相比之下，透明質酸獲新市場增量的難度相對較低。透明質酸可以被用到保健食品、藥品、計生用品以及各種生活用品中且毫無違和感，“萬物皆可透明質酸”一方面是因為沒有成本焦慮，另一方面則是源于透明質酸的安全性。其他成分很難在成本和安全性上復制透明質酸的優(yōu)勢。
當然，這個過程中也少不了華熙生物這樣的領導企業(yè)為做大市場蛋糕付出的努力。
3.能否構建成分矩陣，構建差異化優(yōu)勢。
除了成分自身在品類上具有競爭力之外，同一成分類別之下，企業(yè)自身也需要形成有效的競爭力。
事實上，許多合成生物企業(yè)的產品結構和業(yè)務結構都相對單一，單一的成分意味著無法形成有效的原料產品矩陣，在市場上很難形成有效的產品競爭力，原料商和代理商也很難圍繞單一成分做出太多的應用性推廣。
對成熟的華熙生物、福瑞達等企業(yè)早就在成分矩陣和產品差異化下足了功夫，在多成分的協同和單成分的進一步深挖、延展上對透明質酸進行改造：乙?；该髻|酸、ECT-HA（依克多因與透明質酸）以及將透明質酸創(chuàng)新應用的磁懸浮包裹技術“熙蓓新”等多項透明質酸品類延展、創(chuàng)新讓企業(yè)更具差異化競爭的優(yōu)勢，也進一步延展了透明質酸產品的生命線。
巨子生物的重組膠原蛋白、稀有人參皂苷兩款核心產品也可以在可復美等品牌應用上形成獨有的多成分優(yōu)勢，而中科欣揚等企業(yè)也在向多成分搭配的方向拓展技術，在市場競爭中創(chuàng)造更多組合優(yōu)勢。
4.市場服務能力也是必不可少的一環(huán)。
許多合成生物企業(yè)在技術和生產端完成了公關，但在營銷、市場推廣、服務能力等軟實力上依舊存在短板。
在原料市場里，外資原料企業(yè)早已形成了市場分析、成分功效、安全性驗證等板塊構成的成熟服務模型以及商業(yè)模式，“別說專業(yè)生動的宣講，人家連配方都設計好了”。
相比之下，國內合成生物企業(yè)在技術上也許是頂級大牛，在營銷端卻還是個小學生。由于起步較晚，部分國內新興合成生物企業(yè)甚至連基本的技術解釋、技術翻譯“說人話”問題還沒解決，產品市場化困難重重。
內人士向《FBeauty未來跡》透露，許多從醫(yī)藥領域跨界到化妝品行業(yè)的合成生物企業(yè)，并不懂化妝品原料代理商的游戲規(guī)則，在服務體系、商務對接等方面依舊存在短板，甚至連基本的商業(yè)合作意識都沒有。
從招商的角度來看，業(yè)務體量夠大、市場穩(wěn)定且服務體系完備，讓大的原料代理商更愿意選擇外資原料企業(yè)，在經濟收益更高的同時，資源、成本投入更少。而主攻功效成分的國內合成生物企業(yè)，由于市場空間不大，服務能力相對薄弱，策劃能力有限的同時并不具備品牌效應，只能依靠中、小型原料代理商為自己的市場拓荒。
外力門檻
在技術與市場之外，還有一些宏觀的環(huán)境因素決定了合成生物技術、企業(yè)以及市場的發(fā)展。
1.必須通過政策、法規(guī)關。
國家發(fā)改委發(fā)布《十四五生物經濟發(fā)展規(guī)劃》中數次提及“合成生物”， 明確將生物制造作為生物經濟戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展方向，這是宏觀政策支持為合成生物領域帶來的利好。
政策支持讓合成生物成為當前最熱門的技術領域，然而在實際的管理制度之下，國內對化妝品使用成分的嚴格管理制度依舊需要合成生物企業(yè)“翻山越嶺”。
例如，底盤工程菌的注冊由農業(yè)部管理，因為食用菌菌種的生產經營由農業(yè)部管理，而生產出來的化妝品原料則需要在食藥監(jiān)局注冊管理，如果是具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白功能的化妝品新原料，其注冊手續(xù)和流程會更加嚴苛。
與此同時，一些成分在新領域的應用的注冊備案工作也很漫長。
通過華熙生物的努力，2008年5月透明質酸鈉被國家衛(wèi)生部批準為新資源食品，可應用于保健食品中，此后華熙生物繼續(xù)申報擴大透明質酸鈉在普通食品中的應用。
直到2021年1月7日，國家衛(wèi)健委發(fā)布公告批準透明質酸鈉為新食品原料，可應用于乳及乳制品、飲料類、酒類、可可制品、巧克力和巧克力制品（包括代可可脂巧克力及制品）以及糖果、冷凍飲品中。
嚴格的法規(guī)和制度管理，保證了市場的安全，但也成為合成生物成品的應用之路上的一道門檻。
2.上游技術被“卡脖子”。
華熙生物董事長趙燕曾在2022年的業(yè)績說明會上表示，“我們在合成生物領域與國外的競爭激烈程度，并不亞于芯片行業(yè)”。
在芯片行業(yè)，由于光刻機、晶圓等重要的生產資料依舊被外資企業(yè)牢牢掌握，國內企業(yè)在關鍵技術上被“卡脖子”。同樣的問題也很有可能發(fā)生在合成生物領域，這為合成生物企業(yè)的未來設置了一道隱形門檻。
據了解，合成生物領域的關鍵生產資料：培養(yǎng)基、營養(yǎng)液、底盤菌，甚至是基因測序等相關技術也被牢牢掌握在外資企業(yè)手上。僅在培養(yǎng)基方面， 95%的市場份額掌握在外資品牌手上，這也是未來中國合成生物產業(yè)最容易被“卡脖子”的地方。
2022年，在俄烏沖突、新冠等多重因素之下，合成生物使用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)液等生產資料供應就曾出現問題。一些國內企業(yè)已經開始有意識攻關這些合成生物產業(yè)內的上游技術。
2022年7月，華熙生物通過與樂敦制藥、BMS等成立合資公司“華熙厚源”落戶海南，在培養(yǎng)基領域已經取得關鍵技術突破，產品將在2023年下半年上市。與此同時，華熙生物也在自主研發(fā)進行菌種設計。這意味著，未來華熙生物可能成為中國合成生物企業(yè)的生產資料供應商。
合成生物道阻且長，合成生物企業(yè)不僅僅是跨越山海而來，它們的未來仍然充斥各種挑戰(zhàn)，《FBeauty未來跡》也希望通過更前沿的視角，用《生物紀》的故事，與生物技術企業(yè)一同奔赴星辰大海。