文｜峰瑞資本
今天這篇報(bào)告要討論的是核藥，是與核醫(yī)學(xué)，也叫放射醫(yī)學(xué)相關(guān)的藥物。“核藥”的“核”并不是“核酸”的“核”，而是乍聽起來讓人有點(diǎn)恐懼的“核輻射”的“核”。萬物皆有正反兩面，“核”也能給身患癌癥的人們帶來希望。
2018，諾華子公司研發(fā)的核藥——Lutathera（177镥氧奧曲肽）獲得FDA批準(zhǔn)，就是用于治療胰腺腫瘤。蘋果創(chuàng)始人喬布斯曾因?yàn)橐认倌[瘤逝世。除了胰腺腫瘤，前列腺癌、腦膜瘤、甲狀腺癌和淋巴瘤等腫瘤疾病也能通過核藥治療。
如果我們要從所有學(xué)科里面選出一個(gè)“交叉之王”，假如放射醫(yī)學(xué)排第二，可能沒有其他學(xué)科敢稱第一。
放射醫(yī)學(xué)是采用核技術(shù)來診斷、治療和研究疾病的一門新興學(xué)科，包含分子影像（PET-CT、診斷性核藥）、外放射治療（質(zhì)子、重離子治療）、內(nèi)放射治療（治療性核藥）。放射醫(yī)學(xué)幾乎涵蓋了物理、化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科的知識(shí)，是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與醫(yī)學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物。
近年來，核藥在腫瘤治療以及腦疾病診治領(lǐng)域逐步釋放出潛力，并在精準(zhǔn)定量給藥、內(nèi)放外放結(jié)合、診療一體等方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)是傳統(tǒng)藥物難以具備的。本篇報(bào)告重點(diǎn)聚焦治療性核藥，也會(huì)涉及部分分子影像和外放射治療的內(nèi)容。
你將在本文看到：
不要拋開劑量談毒性，核輻射真的可怕嗎？
為什么現(xiàn)在是發(fā)展核藥的好時(shí)機(jī)？
從1897年人類第一次發(fā)現(xiàn)放射性，核藥如何一步步發(fā)展到今天？
為什么之前核藥發(fā)展得并不快？
核藥在腫瘤治療中有哪些優(yōu)勢(shì)？
什么是核藥設(shè)計(jì)的關(guān)鍵？
核藥如何做到定量給藥？
核醫(yī)學(xué)如何做到診療一體？
或許此刻，就是我們發(fā)展核藥的春天。
/ 01 /“談核色變”，不要拋開劑量談毒性
可能一提到“核”或者“輻射”，可能不少人會(huì)覺得對(duì)身體有害，想到核武器、廣島原子彈爆炸、切爾諾貝利核電站爆炸、福島核泄漏……
但其實(shí)在日常生活中，輻射難以避免。拋開劑量談毒性，可能并沒有太大意義。
很多食物也含有天然的放射性質(zhì)，因?yàn)楹繕O其微小，實(shí)際上對(duì)人體是無害的。目前常用于表示輻射劑量的單位是Sv(希沃特/希佛)，它代表了個(gè)人所受輻射照射的總傷害。
當(dāng)你在吃香蕉（香蕉里面含有放射性鉀元素）、乘坐飛機(jī)出行、接受CT掃描等等，都會(huì)受到輻射。甚至當(dāng)你身邊睡著一個(gè)人，輻射劑量也會(huì)增加0.05μSv。
根據(jù)國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)及我國(guó)《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》給出的標(biāo)準(zhǔn)，公眾照射劑量限值為1mSv/年，單個(gè)組織或者器官50mSv。
相當(dāng)于你一年乘坐500次以上飛機(jī)，所接受的輻射量才會(huì)超過安全限度。但在生活中要注意的是，經(jīng)常做X光及CT，輻射量很容易超標(biāo)。
在輻射劑量單位中，放射性強(qiáng)度、照射量都是物理維度的概念，當(dāng)量劑量、有效劑量則是生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的概念。我們重點(diǎn)講講當(dāng)量劑量和有效劑量。
當(dāng)量劑量：用來表示不同種類和能量的射線，對(duì)生物產(chǎn)生的不同影響。當(dāng)量劑量單位名稱叫希沃特(Sievert)，簡(jiǎn)稱“希”，符號(hào)是“Sv”。實(shí)際應(yīng)用中往往用mSv 、μSv、nSv。
有效劑量：用來表示人體不同組織或者器官對(duì)放射性照射的敏感程度。這個(gè)單位既考慮了射線種類，也考慮了器官組織權(quán)重因子的量。有效劑量單位的專門名稱也是希沃特(Sievert)，符號(hào)是“Sv”。
明確了核輻射劑量單位之后，我們?cè)賮碛懻?，讓公眾?dān)心的核事故究竟會(huì)帶來什么樣的影響？
我們?nèi)匀挥镁_的定量的視角來看這個(gè)問題。對(duì)于接觸到輻射的人群（例如原子彈爆炸幸存者或接受放射治療的患者）的流行病學(xué)研究表明，劑量超過100mSv，會(huì)大大增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于兒童來說，即使是較低劑量（50-100mSv）也可能會(huì)提升癌癥風(fēng)險(xiǎn)。
挪威空氣研究院科學(xué)家曾經(jīng)調(diào)查了福島核事故輻射泄漏的影響，研究發(fā)現(xiàn)，人們?cè)馐艿闹苯雍溯椛淞枯^低。
全球大部分人所受到的輻射劑量約為0.1mSv，日本人受到的輻射劑量有0.5mSv，福島附近居民在事故發(fā)生3個(gè)月內(nèi)受到的輻射劑量最高有1-5mSv。1-5mSv的劑量確實(shí)在安全范圍內(nèi)，但這并不意味著可以把帶有核輻射的水隨意往海里排。
1986年，前蘇聯(lián)發(fā)生切爾諾貝利核事故。根據(jù)俄羅斯估計(jì)，清理核輻射污染物的人員接受到非常高劑量的輻射，從10mSv到1Sv不等，平均為120mSv，有85%的人員身體中放射性劑量在20-500mSv。從放射性劑量可以看出，切爾諾貝利核事故對(duì)身體影響很大。
2023年3月，《科學(xué)進(jìn)展》雜志的一份研究顯示，學(xué)者對(duì)切爾諾貝利核電站附近生活的302只流浪狗進(jìn)行研究。按道理來說，在強(qiáng)輻射下，這些狗是不可能生存下來的，結(jié)果在這三十多年間，他們不僅活了下來，還傳了15代。那核輻射如何影響了狗的DNA突變和遺傳？這是一個(gè)很好的研究課題。
/ 02 / 為什么現(xiàn)在是發(fā)展核藥的時(shí)機(jī)？
如今國(guó)內(nèi)的核藥賽道火熱。中核旗下的同輻以及民營(yíng)的東誠(chéng)藥業(yè)之前就在核藥領(lǐng)域布局，成為核藥領(lǐng)域的兩大巨頭。
2022年9月，先通醫(yī)藥的镥177Lu氧奧曲肽注射液Ⅲ期臨床試驗(yàn)，完成首例受試者入組。
2023年1月，恒瑞醫(yī)藥的镥177Lu氧奧曲肽注射液獲得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。
2023年2月，遠(yuǎn)大醫(yī)藥全球創(chuàng)新放射性核素偶聯(lián)藥物TLX101中國(guó)IND申請(qǐng)獲受理。此外，不少創(chuàng)業(yè)公司也加入了核藥賽道。
國(guó)家也出臺(tái)了很多利好核藥發(fā)展的政策。2021年，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、公安部等八部委發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》。2022年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《放射性藥品管理辦法(修訂)》。
國(guó)家還在核藥供應(yīng)鏈端發(fā)力。2022年底，中核秦山啟動(dòng)建設(shè)中國(guó)最大醫(yī)用同位素生產(chǎn)基地。中廣核在四川綿陽也建設(shè)了中能回旋加速器（這是一種粒子加速器，用于生產(chǎn)醫(yī)用同位素）。
核藥發(fā)展中最大的瓶頸就是核素的供應(yīng)鏈，很多核素需要由反應(yīng)堆生產(chǎn)。一個(gè)國(guó)家反應(yīng)堆的多少，會(huì)直接影響核素供應(yīng)。
放眼海外，法國(guó)是核電大國(guó)。跨國(guó)制藥公司諾華的放射性配體療法平臺(tái)，主要是通過收購法國(guó)創(chuàng)新藥上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），從而逐漸搭建起來的。我們也會(huì)在下文展開講述諾華在核藥領(lǐng)域的探索。
/ 03 / “超越宇宙年齡的浪漫”與漫長(zhǎng)的核藥發(fā)展歷史
具體講核藥之前，先分享一些核物理知識(shí)。與核藥關(guān)聯(lián)最緊密的，是核物理中的放射性衰變這個(gè)知識(shí)點(diǎn)。元素的轉(zhuǎn)換分為聚變、裂變和衰變這三大類。核裂變主要用于原子彈制備，核裂變?nèi)缃窈堋盁帷?，人們?cè)谘芯咳绾卫每煽睾司圩儙砀嗲鍧嵞茉础?/p>
而核藥則是利用了元素的衰變。衰變是指元素自發(fā)放射出α、β、γ這些粒子，從一個(gè)元素轉(zhuǎn)變成另外的元素。元素周期表中，幾乎所有元素都有放射性同位素。
衰變中有個(gè)概念叫半衰期，是指放射性核素的原子核衰變至原來數(shù)量的一半時(shí)，所需要的時(shí)間。不同元素的半衰期有長(zhǎng)有短，短的可能只有幾微秒，甚至更短。
核素的半衰期短，意味著對(duì)核藥的生產(chǎn)、存儲(chǔ)、物流運(yùn)輸提出了極高的要求。
中核集團(tuán)曾經(jīng)分享過核藥運(yùn)輸?shù)牡湫蛨?chǎng)景：“周六凌晨，放射性原料抵達(dá)首都機(jī)場(chǎng)，專業(yè)運(yùn)輸車提前抵達(dá)機(jī)場(chǎng)，接貨后立即運(yùn)送至生產(chǎn)部門進(jìn)行生產(chǎn)。
根據(jù)相關(guān)要求，周六晚上11點(diǎn)后，運(yùn)輸車輛可進(jìn)入北京六環(huán)，核藥才能從生產(chǎn)基地發(fā)車運(yùn)輸至機(jī)場(chǎng)、車站。運(yùn)輸車輛接貨后，立即送至用藥醫(yī)院，以確保周一上午醫(yī)院能準(zhǔn)時(shí)用藥?！?/p>
有一個(gè)冷知識(shí)，元素最長(zhǎng)的半衰期能有多長(zhǎng)？
Bi鉍元素的半衰期最長(zhǎng)，甚至是宇宙年齡的10億倍?？茖W(xué)家曾認(rèn)為鉍是穩(wěn)定元素，不會(huì)衰變。后來才發(fā)現(xiàn)這個(gè)元素的半衰期太長(zhǎng)，以至于很難被觀測(cè)到。所以人們表達(dá)愛意的時(shí)候，不一定都要用?？菔癄€都不會(huì)變，也可以用Bi衰變了也不會(huì)變。
我們?cè)賮砘仡櫼幌潞怂幇l(fā)展的歷史。
從1897年人類第一次發(fā)現(xiàn)放射性現(xiàn)象至今，已經(jīng)過了百余年。
當(dāng)人類發(fā)現(xiàn)放射性現(xiàn)象后，就在想如何將放射性用于治療疾病。1941年，人們首次將碘用于治療甲狀腺疾病。不同人體器官對(duì)于放射性物質(zhì)的吸收程度不同，甲狀腺非常容易吸收碘。而另一種元素鍶容易富集在骨頭，因此被用于治療轉(zhuǎn)移性骨瘤。
核藥進(jìn)入高速發(fā)展期，則要到2000年后。2002年，IDEC公司研發(fā)的Zevalin獲得FDA批準(zhǔn)，這款藥用釔90進(jìn)行放射性標(biāo)記，治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。2013年，拜耳研發(fā)的核藥Xofigo上市， 于治療已擴(kuò)散 骼的前列腺癌。
而讓核藥在制藥界引起轟動(dòng)的則是諾華。
2018年，諾華子公司研發(fā)的Lutathera（177镥氧奧曲肽）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療影響胰腺或胃腸道的一類癌癥，即神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
2022年，諾華研發(fā)的另一款藥物Pluvicto上市，該藥物被用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCPRC）。
在核藥發(fā)展歷程中，暫時(shí)沒有出現(xiàn)大的突破性的技術(shù)，引爆這個(gè)行業(yè)。但在漫長(zhǎng)的年月中，核藥不停地迭代和整合式創(chuàng)新，發(fā)展至今。人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到，核藥在腫瘤治療中的超級(jí)潛力。
/ 04 / 核藥在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)
核藥的原理與如今風(fēng)頭正盛的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的原理有相近之處。人們通過一個(gè)連接器（linker），將靶向的抗體（ligand）以及毒素（）連在一起，形成ADC藥物。
ADC藥物成功之后，激發(fā)了人們探索“萬物偶聯(lián)”的熱情。人們?cè)谙肴绾卫门悸?lián)技術(shù)，研發(fā)出新的藥物類型。
已經(jīng)有創(chuàng)業(yè)公司在探索“萬物偶聯(lián)”，峰瑞已投企業(yè)迦進(jìn)生物是國(guó)內(nèi)首批從事小核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligo conjugate，AOC）研發(fā)的生物科技公司，專注于以偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)小核酸的肝外靶向遞送，是國(guó)內(nèi)在這一細(xì)分領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)。
而核藥則是把毒素?fù)Q成放射性核素，核素結(jié)合在螯合劑（Chelator）上，再經(jīng)由連接器，和配體結(jié)合，針對(duì)靶向目標(biāo)組織或者器官發(fā)揮藥效。核藥的配體可以是小分子、多肽或者抗體。
但與抗體偶聯(lián)藥物不同，人們不希望核藥在體內(nèi)的半衰期過長(zhǎng)，所以更多采用小分子和多肽做配體，縮短半衰期。
在核藥領(lǐng)域，諾華的Pluvicto已經(jīng)成為醫(yī)藥市場(chǎng)里的“爆款”。2022年，Pluvicto的銷售額達(dá)到2.71億美元。諾華曾樂觀預(yù)計(jì)該藥的銷售額峰值將超過20億美金。
這款核藥究竟能起到什么作用？
我們來看一下臨床數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)藥效的最終標(biāo)準(zhǔn)是總生存時(shí)間（Overall Survival，簡(jiǎn)稱OS，可以理解為從發(fā)病至死亡的時(shí)間）。
Pluvicto將患者的總生存時(shí)間，從用藥前的11.3個(gè)月變成15.3個(gè)月。雖然只延長(zhǎng)了4個(gè)月，但對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCPRC）這種目前接近于無藥可用的疾病，已經(jīng)很有意義了。
在腫瘤治療領(lǐng)域，很多問題已經(jīng)被解決了或者在被解決的路上，留下來的都是些“難啃的骨頭”，比如晚期、轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)、耐藥的腫瘤，還有一些特殊部位的腫瘤。
而去勢(shì)抵抗性前列腺癌就屬于這種難啃的骨頭。前列腺癌被稱為“老男人的癌癥”。
根據(jù)付振濤等學(xué)者的研究，50歲是前列腺癌發(fā)病的分水嶺，超過 50歲，前列腺癌的發(fā)病率開始飆升，而到了80歲，患前列腺癌的概率幾乎是30歲的5000倍。
WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)顯示，2020年，全球新發(fā)前列腺癌141.4萬例，發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌，位于第3位。
但為什么很多人得了前列腺癌癥也沒有大礙？因?yàn)榍傲邢倌[瘤生長(zhǎng)得很慢，不少男士“帶瘤生存”，可能直到去世，也沒有意識(shí)到自己得了癌癥。
根據(jù)《Nature》等期刊公布的研究顯示，一些法醫(yī)給男性做尸檢時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)他們得了前列腺癌，60～74歲男性組的前列腺癌檢出率高達(dá)64%，明顯高于其他腫瘤同年齡組。
這種擴(kuò)散慢也給治療帶來了困難。殺腫瘤的方法通常是化療，化療利用的就是細(xì)胞的快速增殖特性。但如果癌癥細(xì)胞在身體里潛伏不動(dòng)，逐漸轉(zhuǎn)移到身體各個(gè)部位，就很難被殺死。
患者如果得了去勢(shì)抵抗性前列腺腫瘤（mCPRC），即使身體幾乎不產(chǎn)生雄激素，腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤都會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。
核藥在前列腺癌癥治療中發(fā)揮了重要作用，它的殺瘤機(jī)理不同于化藥，是物理殺傷。核藥通過靶向貼近癌細(xì)胞，用α或β射線打斷DNA雙鏈，來殺傷細(xì)胞。
/ 05 / 核藥設(shè)計(jì)的關(guān)鍵：精確的平衡
核藥的設(shè)計(jì)和ADC藥物有很多相似之處，比如配體、連接器和核素的選擇都有很多講究。但核藥也有很多獨(dú)特性，比如，在配體的選擇上，ADC藥物都是用抗體，但核藥的配體包括小分子多肽、抗體、微球等多種形態(tài)。
抗體雖然容易被篩選到，有比較好的結(jié)合位點(diǎn)，但體積大且半衰期長(zhǎng)，并會(huì)限制腫瘤的穿透，我們藥物設(shè)計(jì)肯定不希望放射性核素在體內(nèi)游走一兩個(gè)月，把人的五臟六腑全部照射一遍，而是希望核藥在精準(zhǔn)殺滅靶細(xì)胞后，盡快排出體外。
如果用抗體做靶頭，就需要通過工程化設(shè)計(jì)改造抗原結(jié)合域或者可結(jié)晶段，調(diào)節(jié)抗體PK（藥代動(dòng)力學(xué)），獲得最優(yōu)的組合。
目前核藥常用的配體是小分子或多肽。小分子和多肽由于分子量較小、血液半衰期較短，腫瘤穿透能力較強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，但也存在一定的腎臟毒性。此外，小分子和多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。
同樣，核藥分子在體內(nèi)不同組織器官的代謝情況非常關(guān)鍵。好的藥物設(shè)計(jì)希望能讓核素在病灶部位富集滯留，而在其他組織盡快代謝。
上面這張圖是諾華研發(fā)的核藥的分子結(jié)構(gòu)圖，諾華就是采用小分子多肽來做配體。
/ 06 / 核藥如何做到個(gè)性化定量給藥？
在臨床治療中，不同患者對(duì)藥物的治療反應(yīng)是有差異的，同樣的疾病，可能不同的病人會(huì)選用不同的治療藥物，或者即使選用了相同的藥物，劑量也不相同。
但一般藥物很難實(shí)現(xiàn)個(gè)體差異化給藥，所以上市藥物的最終優(yōu)化劑量都是在安全窗內(nèi)的最大公約數(shù)，而核藥因?yàn)槭俏锢碇委煟耘R床上可用對(duì)每個(gè)個(gè)體建模，理論上能實(shí)現(xiàn)個(gè)性化定量給藥，這是非常具有突破性的。
為什么核藥能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化定量給藥？
核藥有放射性，可以和臨床上的PETCT（計(jì)算機(jī)斷層掃描）結(jié)合起來，對(duì)病灶靶區(qū)進(jìn)行定量建模和數(shù)值計(jì)算。因?yàn)镻ETCT和核藥都是基于放射性的，所以CT對(duì)組織器官的放射吸收測(cè)量值是可以直接用于核藥劑量的定量計(jì)算。
在診斷前，通過核醫(yī)分子影像，可以查看人體的病灶分布。在診斷過程中，結(jié)合PETCT，對(duì)不同組織器官中放射性活度的分布及變化情況進(jìn)行顯像定量。
再通過放射劑量學(xué)，研究各組織器官的放射性活度或吸收劑量，作為藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。而靶病灶的吸收劑量，可通過專業(yè)軟件（如OLINDA）中的數(shù)據(jù)模型計(jì)算出來。
當(dāng)然要真正實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的定量給藥，還需要進(jìn)一步通過臨床積累大量的組織器官吸收代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行矯正，才能最終實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)給藥。
/ 07 / 為什么核藥發(fā)展受制于供應(yīng)鏈？
除了選擇配體，核素本身也會(huì)對(duì)核藥產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。
之前我們?cè)谥v衰變時(shí)提到，某些原子的放射性衰變會(huì)生成另一種核種的原子，并釋放出α粒子、β粒子或微中子等粒子。
α、β這兩個(gè)粒子在能量和射程上有很大區(qū)別。α粒子能量非常高，但射程非常短，只有幾微米，差不多就是一兩個(gè)細(xì)胞的大小。β粒子的能量相對(duì)較低，射程相對(duì)較長(zhǎng)，在毫米級(jí)別。
相較之下，α粒子更有潛力。
因?yàn)棣亮Ｗ拥淖饔镁嚯x非常短，可以避免誤傷其他組織。另外，α粒子的能量很高，一個(gè)α粒子可以把DNA的雙鏈全部打斷，但β粒子只能打斷單鏈。而細(xì)胞擁有自我修復(fù)能力，當(dāng)單鏈被打斷后，細(xì)胞可以很快修復(fù)。
如果β粒子作為核素，就要有足夠的量，把DNA鏈打斷。α粒子也有劣勢(shì)，最大的劣勢(shì)在于，α粒子沒辦法在體內(nèi)成像，因?yàn)樗纳涑烫塘?，很難被捕捉到，但目前也有解決的辦法。
兩類粒子的生產(chǎn)方式區(qū)別也很大。如果要生產(chǎn)α粒子，需要借助核反應(yīng)堆，這給核藥的研發(fā)與生產(chǎn)帶來巨大困難，全球的核反應(yīng)堆數(shù)量是很有限的。而生產(chǎn)β粒子，只需要用到加速器。
整體而言，核藥發(fā)展得并不快。核藥發(fā)展緩慢跟核素供應(yīng)鏈?zhǔn)芟抻泻艽箨P(guān)系。元素周期表里面，數(shù)值比較大的、富含較多中子的元素，通常需要核反應(yīng)堆，才能制備出核素。
全球范圍內(nèi)的放射性核素依賴于極少數(shù)的研究用反應(yīng)堆制備。這些研究用反應(yīng)堆建堆時(shí)間久遠(yuǎn)、維護(hù)成本高、年產(chǎn)量低，并且面臨廢物處置難的安全性問題。不少反應(yīng)堆計(jì)劃于2025年前后關(guān)閉，將造成永久性減產(chǎn)。
/ 08 / 診療一體和內(nèi)外放結(jié)合
講完核藥，我們?cè)賮碇v核分子影像。過去10多年，CT和PETCT高速發(fā)展，當(dāng)這兩類技術(shù)與核藥結(jié)合起來，能夠展現(xiàn)出更全面的組織結(jié)構(gòu)及分子生物學(xué)信息。
核藥可以通過同一個(gè)靶頭，搭載不同的核素，實(shí)現(xiàn)放射性核素顯像與內(nèi)放射治療相結(jié)合。比如，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）搭載68Ga鎵顯，從而示腫瘤在病人體內(nèi)的分布，幫助醫(yī)生在術(shù)前全面分析病人的全身腫瘤負(fù)荷，術(shù)后進(jìn)行監(jiān)測(cè)和定量分析和評(píng)價(jià)。
核醫(yī)學(xué)除了作為分子影像虛擬活檢被廣泛應(yīng)用于腫瘤，在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域，也被做為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，如被用于診斷阿茲海默癥等，在臨床上，需要PETCT結(jié)合核醫(yī)學(xué)分子影像，來檢測(cè)和診斷各種腦疾病。
為什么核醫(yī)學(xué)分子影像被設(shè)定成神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)？
因?yàn)槿绻麅H僅從定量的角度，你很難根據(jù)量，區(qū)分出正常人、輕度認(rèn)知障礙以及阿茲海默癥患者。因?yàn)槌硕?，還需要看腦組織結(jié)構(gòu)和功能分布，比如大腦里的海馬體組織，輕度認(rèn)知障礙以及阿茲海默癥患者的分布有很大區(qū)別。僅靠單分子的定量信息，不一定能掌握全面的信息。
核藥除了診療一體化的優(yōu)勢(shì)之外，近幾年，在外照射領(lǐng)域，質(zhì)子、重離子這些治療方法發(fā)展得很快，甚至還出現(xiàn)了生物引導(dǎo)放射治療這類突破性技術(shù)。
生物引導(dǎo)放射治療把PETCT、質(zhì)子加速器完全整合起來。當(dāng)你在進(jìn)行PETCT檢測(cè)的時(shí)候，設(shè)備能夠?qū)崟r(shí)顯影，告訴你腫瘤的位置，同時(shí)，還能夠用質(zhì)子加速器，打出放射線，對(duì)腫瘤精準(zhǔn)打擊。
質(zhì)子加速器這類大型設(shè)備與核藥的同步發(fā)展，也讓內(nèi)外照相結(jié)合的治療方案，越來越成為可能。未來，人們有可能用外照射解決大塊腫瘤，而用核藥殺傷小塊或游離的癌細(xì)胞。
/ 09 / 總結(jié)：核藥的優(yōu)勢(shì)與面臨的挑戰(zhàn)
總結(jié)來看，為什么核藥變得越來越重要，它的優(yōu)勢(shì)是什么？
核藥的核心優(yōu)勢(shì)是精準(zhǔn)治療，具體表現(xiàn)在：
第一，獨(dú)具特色的可視化診療一體。
比如我們剛剛提到的生物引導(dǎo)放射治療，檢測(cè)和治療的過程是一體的。
第二，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)給藥。核藥可以根據(jù)患者在診斷的前、中、后階段，以及手術(shù)后，為患者提供定量、精確的評(píng)估和用藥。
第三，物理殺傷對(duì)耐藥、聯(lián)用有優(yōu)勢(shì)。
核藥是對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行物理殺傷，相比于傳統(tǒng)藥物，在耐藥性上有很大優(yōu)勢(shì)。并且，核藥還能與化療、免疫療法聯(lián)用，因?yàn)檫@些療法的殺傷機(jī)理不一樣。
第四，內(nèi)放、外放相結(jié)合。
對(duì)于一些癌癥晚期患者，可能他全身都分布著腫瘤細(xì)胞甚至是腫瘤塊，這種情況下，很難給病人動(dòng)手術(shù)，用傳統(tǒng)的藥物也很難根治。這時(shí)，可以用外放的方式，用質(zhì)子加速器把腫塊打爛，如果體內(nèi)還有殘存的腫瘤細(xì)胞，可以再用核藥從內(nèi)治療。臨床上也正在用這種內(nèi)外結(jié)合的方式。
如今核藥還面臨不少挑戰(zhàn)：
第一，資質(zhì)監(jiān)管門檻高。放射性藥品的經(jīng)營(yíng)、運(yùn)輸、進(jìn)口、生產(chǎn)及使用等所有過程均有相關(guān)部門的嚴(yán)格管控，管理部門有藥監(jiān)部門及國(guó)防科工委、交通部門、衛(wèi)健委、海關(guān)等多部門管理。
第二，核素供應(yīng)鏈緊張。由于國(guó)內(nèi)醫(yī)用核素生產(chǎn)的反應(yīng)堆匱乏，核素供應(yīng)基本依賴進(jìn)口。并且，核素有半衰期，過了半衰期后就無法使用。
第三，核藥人才供給不足。核藥屬于交叉學(xué)科，涉及方方面面的知識(shí)，但國(guó)內(nèi)具有交叉學(xué)科背景和產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)的人才較少，國(guó)內(nèi)最早活躍的核藥產(chǎn)業(yè)人才大多來自高校和醫(yī)院。
雖然發(fā)展核藥面臨重重挑戰(zhàn)，發(fā)展核藥是“正確而非容易的事”。核藥在腫瘤治療以及腦疾病診斷治療的潛力有目共睹，我們期待與更多致力于發(fā)展核藥的創(chuàng)業(yè)者相遇。