文|氨基觀察 方濤之
DS-8201，從2019年獲得FDA批準(zhǔn)上市開始，大家對它的認(rèn)知就是：一個(gè)ADC命運(yùn)的改寫者，一個(gè)HER2靶點(diǎn)的終結(jié)者，一條穿著金盔甲來攪局的鯰魚。
這條鯰魚的出現(xiàn)一度讓所有人為之振奮。頭對頭打敗二代HER2 ADC藥物T-DM1，拿下HER2低表達(dá)乳腺癌“圣杯”，ADC天花板更是一再被提高。
ADC，幾乎成了生物科技最火熱的賽道，沒有之一。
接下來，理想中的故事走向，應(yīng)該是我們樂于見到的鯰魚效應(yīng)，大家卷故事、卷質(zhì)量，最終共同抬高ADC的整體水位。
現(xiàn)實(shí)卻是，在fast follow路徑依賴下，國內(nèi)藥企的me too故事講不下去了。在DS-8201進(jìn)入國內(nèi)之前，大部分的國內(nèi)藥企，還在跟隨十幾年前的“老古董”T-DM1進(jìn)行研發(fā)。
新的藥物需要被創(chuàng)造，ADC生態(tài)和承載平臺(tái)需要更新，這既要有全行業(yè)的共同努力，也要有DS-8201這條鯰魚的驅(qū)動(dòng)。
在歷史的車輪下，國內(nèi)藥企被倒逼開啟ADC代際更迭之路。如今，誰若是還在研發(fā)第二代ADC藥物幾乎是死路一條。
但在DS-8201身后做跟隨者，同樣不易，它們沒有太多的選擇，要么是更好的效果，要么是更強(qiáng)的安全性。
大家只能一邊恐慌一邊前進(jìn)。
/ 01 /Me too還是me better
作為迄今為止，地表最強(qiáng)的ADC藥物，DS-8201一直不缺追隨者。僅在國內(nèi)，從百奧泰到樂普生物再到恒瑞醫(yī)藥，DS-8201的跟隨者不勝枚舉。
在眾多跟隨者中，恒瑞醫(yī)藥的HER2 ADC藥物SHR-A1811進(jìn)度基本是最快的，2022年6月，SHR-A1811已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床。
從結(jié)構(gòu)上來看，SHR-A1811與DS-8201有著幾乎一模一樣的連接子和毒性藥物。兩者的區(qū)別在于，DS-820的藥物抗體比（DAR）為8，而SHR-A1811的DAR較低為5.7。
按照恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理張連山的說法，SHR-A1811研發(fā)的初衷是希望做一個(gè)與DS-8201效果相當(dāng)，但安全性上更可控的藥物，而更低的DAR有助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
在臨床前研究中，SHR-A1811的體外療效與按照DS-8201結(jié)構(gòu)合成的ADCI相當(dāng)，并且在相同劑量下，SHRA1811的抗腫瘤活性明顯強(qiáng)于ADC1。
當(dāng)然，臨床前研究和真正在人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果還是存在差距的。由于此前一直未披露臨床數(shù)據(jù)，SHR-A1811也一直被質(zhì)疑能否follow出DS-8201相似的療效。
換句話說，SHR-A1811需要真實(shí)的臨床研究數(shù)據(jù)來證明自己。在最近召開的2023AACR大會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥公布了SHR-A1811一期臨床試驗(yàn)。
結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為61.6%，其中針對HER2陽性乳腺癌患者0RR為81.5%，HER2低表達(dá)乳腺癌患者ORR為55.8%。
該如何評價(jià)這一數(shù)據(jù)？我們可以通過與DS-8201的臨床數(shù)據(jù)對比來看。
在名為DESTINY-Breast 03的三期臨床試驗(yàn)中，DS-8201針對HER2陽性乳腺癌患者ORR為79%；在名為DESTINY-Breast 04試驗(yàn)中，DS-8201針對HER2低表達(dá)乳腺癌患者各亞組ORR在50%-60%之間。
這樣看下來，SHR-A1811的臨床表現(xiàn)并不遜色，似乎與DS-8201相當(dāng)。
不過，SHR-A1811與DS-8201之間并非頭對頭臨床試驗(yàn)，且SHR-A1811的臨床試驗(yàn)入組患者較少，仍處于早期臨床階段。
所以，目前并不能對SHR-A1811下定論，還是要等待三期臨床結(jié)果，我們才能對SHR-A1811的療效進(jìn)行一番完整的評價(jià)。
/ 02 /薛定諤的安全性
當(dāng)然，評價(jià)一款藥物的維度，除了有效性還有安全性這一指標(biāo)。
要知道，DS-8201的乳腺癌臨床數(shù)據(jù)雖一再技驚四座，但它也有著自己的“阿喀琉斯之踵”——間質(zhì)性肺炎。
盡管在大多數(shù)情況下，間質(zhì)性肺炎是可以治療的，但由于間質(zhì)性肺炎的癥狀是非特異性的，所以它的發(fā)生很容易被忽視，進(jìn)而導(dǎo)致治療延誤，也正因此DS-8201被FDA打上黑框警告。
在安全性上做出更好的改進(jìn)，也一直被視為是國內(nèi)DS-8201的跟隨者們，在夾縫中生存的關(guān)鍵。
那么，DS-8201的跟隨者們是否真得做到了這一點(diǎn)呢？我們?nèi)匀煌ㄟ^SHR-A1811的表現(xiàn)來一探究竟。
根據(jù)恒瑞醫(yī)藥在AACR大會(huì)披露的臨床數(shù)據(jù)，在250例既往接受過中位3線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，有1例患者經(jīng)歷了DLT（劑量限制性毒性）。其中，治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）發(fā)生率97.2%，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率52.4%、嚴(yán)重TRAE發(fā)生率12.4%。
TRAE方面，SHR-A1811與DS-8201相當(dāng)。在DESTINY-Breast01/02/03三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，DS-8201的TRAE發(fā)生率在95%-99%之間，三級(jí)TRAE發(fā)生率在52%-57%之間。
不過，從間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率上來說，SHR-A1811的表現(xiàn)看起來強(qiáng)于DS-8201。在其臨床試驗(yàn)中，僅3.2%患者報(bào)告了間質(zhì)性肺炎。
反觀DS-8201，在2019年的DS-8201-A-J101的I期臨床研究中，16.9%患者出現(xiàn)和藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，更是有2例與治療相關(guān)肺炎的死亡。
無獨(dú)有偶，在DESTINY-Breast01研究中，13.6%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，4例患者死于和治療相關(guān)的肺炎。
不過，也有部分業(yè)內(nèi)人士對于SHR-A1811的安全性更好提出質(zhì)疑，原因在于SHR-A1811如今面對的情況與DS-8201當(dāng)年不同。
這不難理解，DS-8201剛剛進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，ADC藥物造成間質(zhì)性肺炎的案例并不多，在T-DM1藥物的使用中，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率不過0.5%。所以，早期第一三共/阿斯利康并未提前預(yù)知，對間質(zhì)性肺炎做出應(yīng)對。
但如今，研究者對三代ADC導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎事件已經(jīng)有了清楚認(rèn)知，并能通過更早期的患者教育、更規(guī)范的毒性處理、應(yīng)對，減少間質(zhì)性肺炎的發(fā)生與發(fā)展。
仍以DS-8201來說，雖然此前其間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高達(dá)15%，但在最近的 DESTINY-Breast03 臨床試驗(yàn)中，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率降低到了5%，也并未觀察到 4/5 級(jí)判定為和DS-8201相關(guān)的間質(zhì)性肺炎事件。如果拿這一數(shù)據(jù)來對比，SHR-A1811的安全性優(yōu)勢并不算明顯。
至于SHR-A1811是否對患者進(jìn)行了預(yù)處理以減少間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，恒瑞醫(yī)藥暫未披露。所以，我們當(dāng)下還不能確定SHR-A1811的安全性提升，是藥物原因還是人為原因。
總而言之，在最終臨床數(shù)據(jù)公布之前，我們還不能對SHR-A1811的有效性和安全性蓋棺定論。
但不可否認(rèn)的是，目前SHR-A1811總體展現(xiàn)出的臨床數(shù)據(jù)還是值得期待的。對于一眾DS-8201的跟隨者來說，這也絕對是一個(gè)好消息，它證明了在DS-8201的重壓下，仍然有路可走。
/ 03 /大樹底下能長草？
曾幾何時(shí)，隨著DS-8201不斷交出碾壓性的臨床數(shù)據(jù)，悲觀者一度為國內(nèi)DS-8201跟隨者們的命運(yùn)感到擔(dān)憂，認(rèn)為跟隨者的生存之地將不復(fù)存在。
然而，隨著包括恒瑞醫(yī)藥在內(nèi)的越來越多跟隨者披露臨床數(shù)據(jù)，我們不難發(fā)現(xiàn)，事情似乎在朝著好的方向發(fā)展。
比如，Ambrx的HER2 ADC藥物ARX788。
在2022年的SABCS大會(huì)上，ARX788公布了名為ACE-Breast-03的二期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在T-DM1耐藥或難治的HER2陽性乳腺癌患者中，使用ARX788后，總體緩解率仍然有57.1%，疾病控制率為100%。
值得注意的是，初步臨床數(shù)據(jù)顯示，針對12個(gè)月內(nèi)使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率仍然有25%?；诖耍珹mbrx公司CEO表示，ARX788可能成為DS-8201耐藥患者的首選。
再比如，映恩生物的HEER2 ADC藥物DB-1303。其由靶向HER2的單抗和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑（P1003）偶聯(lián)而成。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，P1003具有旁觀者效應(yīng)和快速清除的性質(zhì)，可能有助于增加DB-1303的用藥安全性，在給藥期和恢復(fù)期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎。DB-1303也獲得了海外biotech的認(rèn)可，4月3日映恩生物的DB-1303和DB-1311以最高16.7億美元的總價(jià)，授權(quán)給BioNTech。
從這些DS-8201的跟隨者身上我們也不難發(fā)現(xiàn)，通過展示出更好的安全性、開發(fā)合適的適應(yīng)癥等差異化打法，在DS-8201這棵大樹下，還是有可能長草的。
果然，還是鯰魚大法好。盡管DS-8201跟隨者的未來前景仍然存在不確定性，但至少趨勢正在轉(zhuǎn)好。
機(jī)會(huì)，往往是最寶貴的。