《孤男寡女》是辦公室戀情為背景的一部愛情小品，充滿趣味和都市生活感，迎合了香港都市群眾的心理，這部影片以破3000萬港幣票房的佳績，拿下21世紀(jì)第一個(gè)香港本土票房冠軍。2001年鄭秀文憑這部電影第一次入圍香港金像獎(jiǎng)最佳女主角，不過卻輸給了《花樣年華》的張曼玉。

《我左眼見到鬼》講述的是何麗珠（鄭秀文飾）與邂逅的男人相識(shí)七日便閃婚，可惜丈夫意外溺斃，后來偶然發(fā)現(xiàn)自己左眼能見到鬼，與“鬼”（劉青云飾）歡趣相處并最終解開心結(jié)的故事。導(dǎo)演抓住了時(shí)興的見鬼題材，拍成人鬼愛情趣劇，鄭秀文也憑借這部電影獲得了第39屆臺(tái)北金馬影展金馬獎(jiǎng)最佳女主角的提名。

《同居蜜友》講述家中三代經(jīng)營牛雜店的少東蔣通菜于一次交通意外與潑辣的少棠（鄭秀文飾）相識(shí)，最終相愛的故事。該片上映一周，票房就超過了《珍珠港》和《古墓麗影》，除了亮眼的票房收入成績以外，這部商業(yè)喜劇電影也讓鄭秀文提名第21屆香港電影金像獎(jiǎng)最佳女主角。

《瘦身男女》的出演對(duì)鄭秀文來說是一次“負(fù)重”的體力勞動(dòng)，每天都拖著幾十斤重的妝容和造型進(jìn)行工作，敬業(yè)程度有目共睹。鄭秀文從 1996 年到 2004 年間主演的15部電影，坐擁票房接近 3 億 7 千萬，成為香港回歸十年（1997-2007）以來最高票房女演員紀(jì)錄保持者。

《鐘無艷》由杜琪峰和韋家輝執(zhí)導(dǎo)，是典型的港式小品，影片背景設(shè)置在戰(zhàn)國時(shí)代，實(shí)際上是背了一層歷史人物的殼，描寫現(xiàn)代都市生活中飲食男女的愛情觀。2002年，鄭秀文憑借著《鐘無艷》、《瘦身男女》、《同居蜜友》三提金像獎(jiǎng)最佳女主角，在“五選三”這一場(chǎng)看似贏面很大的比拼中，卻仍然輸給了出演文藝片《天長地久》的張艾嘉。

既然輸給文藝片，那就嘗試出演文藝片。2005年的《長恨歌》是鄭秀文真正意義上出演的第一個(gè)悲劇角色，但是王安憶筆下的“王琦瑤”是一個(gè)歷經(jīng)滄桑的上海女人，對(duì)于一直飾演香港都市電影中現(xiàn)代女性角色的鄭秀文來說，很難找到自己的定位，加上對(duì)自己要求過高而患上了抑郁癥。雖然獲得了第25屆金像獎(jiǎng)的提名，但是那年的獎(jiǎng)項(xiàng)仍然不屬于她，而是給了《如果·愛》的周迅，《長恨歌》也變成了鄭秀文暫別影壇的作品。

2012年鄭秀文出演《高海拔之戀II》，飾演的角色阿秀與她之前在電影中展現(xiàn)的無厘頭瘋癲形象相差甚大，表現(xiàn)出了溫婉恬淡的一面。生活波折的鄭秀文被這個(gè)故事打動(dòng)，逐漸開始了自己的新生活，也憑借這部影片再度入圍第32屆香港金像獎(jiǎng)最佳女主角。

2014年的《盲探》讓劉德華與鄭秀文這對(duì)非常默契的大銀幕搭檔時(shí)隔多年再次合作。此后，每隔幾年，鄭秀文都能憑借著不同的影片出現(xiàn)在金像獎(jiǎng)入圍的名單里，比如2020年她就憑借《花椒之味》和《圣何塞謀殺案》雙片入圍金像獎(jiǎng)最佳女主角。

51歲的鄭秀文洗盡鉛華，在電影《流水落花》里飾演喪子、同時(shí)又面臨婚姻危機(jī)的家庭主婦，正好呼應(yīng)這些年來許多自身的經(jīng)歷。影片以段落式敘述故事，并以不同孩子的故事作為單元，每一段故事都點(diǎn)到為止。至此，鄭秀文陪跑20多年，終于也憑借“松弛的自己”拿到了第41屆金像獎(jiǎng)最佳女主角獎(jiǎng)項(xiàng)。