文|氨基觀察 黃愷
在羅馬神話中，Prometheus象征著希望，他曾與智慧女神雅典娜共同創(chuàng)造了人類，還反抗宙斯，將火種帶到人間。
如今的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，也有一個“Prometheus”，同樣引領(lǐng)著“創(chuàng)新”。
一直以來，IBD（炎癥性腸?。╊I(lǐng)域有著極大的患者群體，但至今尚無能夠治愈的藥物出現(xiàn)。在這一背景下，藥企持續(xù)推進攻堅戰(zhàn)，以期為患者帶去更好的治療選擇，滿足巨大的尚未滿足的臨床需求。
Prometheus也瞄準(zhǔn)了這一領(lǐng)域，其研發(fā)的TL1A抗體，正成為IBD治療領(lǐng)域的希望之星。得益于此，Prometheus被默沙東108億美金的價格收購。
當(dāng)然，在IBD領(lǐng)域，Prometheus不是終結(jié)者。但Prometheus的造富神話，也將激勵藥企的風(fēng)向標(biāo)，推動藥企們努力往解決問題的方向加速發(fā)展。
01 IBD精準(zhǔn)醫(yī)療，市場規(guī)模180億美金
IBD患者無比期待“Prometheus”的出現(xiàn)。
IBD是一種胃腸道的慢性疾病，分為克羅恩病和潰瘍性腸炎，常見癥狀是嚴(yán)重腹瀉、疲勞等，極度影響患者生活質(zhì)量，需要得到有效的持續(xù)性治療。
更重要的是，IBD影響還極為廣泛。根據(jù)Prometheus財報，IBD在美國影響了200多萬人，在全球影響了500多萬人。
遺憾的是，由于IBD病因復(fù)雜，發(fā)病機制尚沒有研究清晰，這導(dǎo)致該疾病一直缺乏有效的治愈手段。
雖然自上世紀(jì)末，以阿達木單抗為代表的生物制劑療法成為IBD患者的治療新選擇，已經(jīng)在很大程度上改善了患者的生存質(zhì)量，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠：
大約有三分之一的患者對生物制劑療法沒有反應(yīng)；在初始治療有效的患者中，還有約二分之一的患者會發(fā)生“繼發(fā)性反應(yīng)喪失”現(xiàn)象，類似于抗生素的“耐藥”。
當(dāng)前，IBD市場在全球約為180億美元，預(yù)計到2030年全球?qū)⒃鲩L至約490億美元。IBD市場高度集中，包括阿達木單抗在內(nèi)的四種治療產(chǎn)品占全球收入的75%。
巨大的未被滿足的臨床需求，更是凸顯了繼續(xù)開發(fā)IBD新療法的重要性。Prometheus也正是看準(zhǔn)了這一機會，全力押注。
目前，Prometheus的核心管線是一款TL1A抗體，同時調(diào)控炎癥通路與纖維化通路，起到治療效果。
在這一領(lǐng)域，輝瑞率先入局。不過，Prometheus做出了改進。根據(jù)Prometheus所述，其設(shè)計的PRA023，具有更優(yōu)秀的結(jié)合標(biāo)為，更有效的減少脫靶效應(yīng)。
也正是基于PRA023優(yōu)秀的2期臨床數(shù)據(jù)，Prometheus不斷收獲資本的認(rèn)可，最終被默沙東108億美金收入麾下。
02 療效與安全性，脫穎而出的關(guān)鍵
參考PRA023，理想的IBD患者治療藥物，需要具備哪些優(yōu)點？
答案是療效與安全性。正如上文所說，療效不夠或不持久是IBD治療的難點；至于安全性，在自免領(lǐng)域的重要性更是不言而喻。
PRA023也正是基于療效和安全性，收獲了市場的肯定。
療效方面，不管是在潰瘍性結(jié)腸炎患者還是克羅恩病患者群體，PRA023均表現(xiàn)出不遜色于現(xiàn)有治療藥物的潛質(zhì)。
比如，在針對克羅恩患者開展的2期臨床試驗中，大約49.1%的患者獲得了臨床緩解。要知道，這項臨床的入組對象，大部分是高度難治的患者群體：
其中70.9%的患者，曾接受過至少一種生物治療，52.7%的患者接受過兩種或兩種以上生物治療。
但即便如此，獲得的效益，還是不低于同類藥物的。
作為比較，在IBD領(lǐng)域相對能打的JAK抑制劑——艾伯維的烏帕替尼，在兩項誘導(dǎo)研究中，接受45mg烏帕替尼治療的患者分別有40%和51%在12周時達到臨床緩解。
當(dāng)然，這并不意味著PRA023就能超越烏帕替尼。在要求更為嚴(yán)格的內(nèi)鏡緩解指標(biāo)方面，PRA023治療組的數(shù)據(jù)為26%，而接受45mg烏帕替尼治療的患者分別有35%和46%在第12周達到內(nèi)鏡反應(yīng)。
不過，在安全性方面，PRA023是絕對占據(jù)優(yōu)勢的。根據(jù)Prometheus公布的2期臨床數(shù)據(jù)，在任何劑量下都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，這并不多見。
而以“能打”著稱的烏帕替尼，在安全性方面是硬傷，被FDA下發(fā)了“黑框警告”：
不僅要求它們僅用于不能耐受或?qū)NF抑制劑反應(yīng)不佳的患者，甚至還提醒著患者，在治療某些炎癥疾病時，JAK抑制劑可能會增加心臟、癌癥、血栓和死亡的風(fēng)險。
但即便如此，烏帕替尼依然備受市場期待。如此來看，便不難理解，為什么在發(fā)布2期臨床數(shù)據(jù)后，Prometheus的股價水漲船高。
03 大數(shù)據(jù)制勝，藥物研發(fā)的精準(zhǔn)時代？
默沙東108億美金收購Prometheus，注定會成為醫(yī)學(xué)界攻克IBD領(lǐng)域的標(biāo)志性事件之一。
這場IBD攻堅戰(zhàn)還遠(yuǎn)未到終點，國內(nèi)企業(yè)也未缺席這場戰(zhàn)事，當(dāng)前，包括亞虹醫(yī)藥、博銳生物、索智生物等藥企已經(jīng)入局。
不過， IBD治療的未來將會走向何方。療效與安全性是已知的方向，未知的則是如何達成這一目標(biāo)。
Prometheus還帶來了另一個思路：精準(zhǔn)醫(yī)療。
目前IBD的治療采用“一刀切”的方法，不考慮患者的遺傳或生物學(xué)差異。
Prometheus則認(rèn)為，必須進行范式轉(zhuǎn)變，為疾病由特定生物學(xué)驅(qū)動的患者開發(fā)特定療法，即針對患者不同的生物學(xué)差異等進行分類，把大群體做小。
為此，Prometheus專門打造了Prometheus360TM，用于精準(zhǔn)治療藥物的開發(fā)。這也意味著，IBD之爭，將會從靶點研發(fā)之爭，進入大數(shù)據(jù)之爭。
可以看到，Prometheus360TM的核心功能，是積累全面的臨床數(shù)據(jù)和生物樣本。根據(jù)Prometheus介紹。這是世界上最大的IBD和其他胃腸道疾病患者生物標(biāo)本集合之一，并且未來還能不夠積累、擴大。
最終，基于這些算法，開發(fā)相應(yīng)的藥物，和劃分特定的患者群體，最終帶來更好的治療效果。目前，Prometheus已經(jīng)在其APOLLO-CD臨床中，把相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析，并進行下一步的精準(zhǔn)醫(yī)療的開發(fā)。
那么，千億IBD市場，究竟誰主沉浮呢？讓我們繼續(xù)看下去。