文|氨基觀察
疫苗的出現(xiàn)，讓人類免于很多疾病的侵害，可以說，每一種新疫苗的誕生都是人類戰(zhàn)勝一種疾病的勝利。
只是，新冠疫情前，在龐大的創(chuàng)新藥市場對(duì)比下，這個(gè)領(lǐng)域并沒有受到太多關(guān)注。疫情的到來，讓其大放異彩，從傳統(tǒng)技術(shù)路線滅活、重組蛋白到新興mRAN技術(shù)輪番秀肌肉，卷出了新高度、新水平，也卷出了國門。
而實(shí)際上，在傳統(tǒng)疫苗領(lǐng)域中，各類疫苗品種的技術(shù)內(nèi)卷早已上演了很多年。一些大家熟知的疫苗品種，已經(jīng)完成了好幾輪的技術(shù)迭代。
最典型的就是人用狂犬疫苗。按培養(yǎng)基底的不同，主要分為3個(gè)品類，地鼠腎原代細(xì)胞純化疫苗、Vero細(xì)胞純化疫苗和人二倍體細(xì)胞疫苗；按疫苗路線，包括滅活疫苗、重組疫苗、mRNA疫苗等；疫苗劑型則包括溶液、凍干，五針、四針、三針等。
卷劑型、卷技術(shù)、卷工藝，堪稱疫苗中的“卷王”。不同于其他創(chuàng)新藥，內(nèi)卷下價(jià)格一降再降，狂犬疫苗似乎越卷越貴。
目前，康華生物的人二倍體狂犬疫苗價(jià)格在250元/針左右，而其他家狂犬疫苗價(jià)格主要集中在50元/針左右。2022年，老大哥成大生物因競爭激烈銷量下降，業(yè)績下滑，而康華生物的疫苗批簽發(fā)數(shù)量仍保持高速增長。
這幾年間，康華生物在原本已趨于飽和的市場中，用高價(jià)切走了一塊蛋糕。那么，狂犬疫苗為什么越卷越貴呢？
01 人類第二個(gè)人用疫苗
狂犬病毒，估計(jì)是大家耳熟能詳?shù)囊环N病毒了，這種病毒最恐怖的事情是感染后不及時(shí)處理的話，發(fā)病之后病死率100%。
世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，全球每年約有60000人因狂犬病死亡，大多案例發(fā)生在發(fā)展中國家，其中40%的病例為15歲以下的兒童，僅犬類傳播狂犬病每年導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為86億美元。
狂犬病是一種攻擊大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的病毒，潛伏期平均約為兩個(gè)月，因此在接觸病毒后及時(shí)接種狂犬病疫苗也有效。然而，一旦癥狀出現(xiàn)，疾病的進(jìn)展是無情和不可阻擋的。
在科學(xué)昌明年代尚且如此，百年前更是如此。被狂犬疫苗救活的第一人，還要回溯到1885年。
發(fā)明狂犬病毒疫苗的，是19世紀(jì)法國一代微生物學(xué)宗師巴斯德。巴斯德從死于狂犬病的患者尸體取出脊髓，磨碎后注射到兔子體內(nèi)，兔子全都發(fā)生狂犬病，而且這些兔子的脊髓也都能傳播狂犬病。
1884年，巴斯德發(fā)現(xiàn)，患病兔子的脊髓被風(fēng)干后就失去了傳染性，給狗注射后并不引起疾??；此時(shí)再給這些狗接種未經(jīng)風(fēng)干的狂犬病脊髓，它們?nèi)耘f平安無事，證明它們已經(jīng)有了對(duì)狂犬病的抵抗力。
次年，巴斯德對(duì)他的疫苗進(jìn)行了第一次人體試驗(yàn)。一個(gè)叫邁斯特的9歲男孩遭瘋狗襲擊，眼見孩子生存無望，邁斯特的母親懇求巴斯德救救她的兒子。巴斯德連續(xù)給孩子注射風(fēng)干、完全失去致病能力的狂犬病兔子脊髓后，邁斯特奇跡般地活了下來。
人用狂犬疫苗就這樣誕生了。隨著免疫學(xué)和疫苗學(xué)領(lǐng)域不斷取得突破性進(jìn)展，使狂犬病已不再讓人談之色變。但打過狂犬病疫苗或家里養(yǎng)寵物的人都知道，接種狂犬病疫苗并不能實(shí)現(xiàn)打一針終生免疫。
許多人在接種疫苗1-5年后就基本無法檢測到狂犬病病毒的抗體，家養(yǎng)小動(dòng)物基本上也需要每年接種一次。這是為什么呢？
目前人們還無法準(zhǔn)確地回答這個(gè)問題，但狂犬病毒糖蛋白結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性是一個(gè)關(guān)鍵性問題。
糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表達(dá)的蛋白質(zhì)，是疫苗誘導(dǎo)中和抗體的靶點(diǎn)。然而，狂犬病疫苗是由滅活病毒制成，在病毒滅活的過程中會(huì)導(dǎo)致該蛋白發(fā)生變形。因此，疫苗無法向免疫系統(tǒng)顯示病毒的“全面貌”，自然也就無法產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答。
直到2022年，科學(xué)家才首次捕獲到狂犬病病毒“善變”糖蛋白的高清結(jié)構(gòu)圖。這為新疫苗的研發(fā)打開了一扇大門。
就像上述糖蛋白高清結(jié)構(gòu)研究的第一作者Heather Callaway所說，狂犬病毒是我們所知道的最致命病毒之一，它是我們歷史的一部分，千年以來，我們一直生活在它的陰影下。然而，科學(xué)家們卻從未觀察到過它表面的分子結(jié)構(gòu)。了解這種結(jié)構(gòu)，就像了解病毒如何進(jìn)入宿主細(xì)胞一樣，對(duì)于開發(fā)更有效的疫苗和治療方法至關(guān)重要。
02 卷技術(shù)，卷工藝
巴斯德的狂犬疫苗是人類在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造的第一種疫苗，不過今天所用的狂犬疫苗早已不再使用兔子脊髓作為原料。
之后經(jīng)歷了早期的動(dòng)物神經(jīng)組織疫苗、禽胚疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)的粗制疫苗，發(fā)展到目前技術(shù)日趨完善的原代地鼠腎細(xì)胞、雞胚細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞和Vero細(xì)胞培養(yǎng)的純化疫苗。
正如前文所說，由于狂犬病發(fā)后致死率100%，因此狂犬疫苗的有效率必須達(dá)到100%。并且由于疫苗臨床試驗(yàn)無法進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，因此臨床的終點(diǎn)統(tǒng)一是免疫后抗體的幾何平均濃度水平和陽轉(zhuǎn)率，并且一般要求接種后14天陽轉(zhuǎn)率需達(dá)到100%。
WHO也指出，不同種類狂犬病疫苗的安全性和耐受性整體較好。因此，市場上的狂犬疫苗，有效性可以說一致，都是100%，但細(xì)細(xì)分析卻又五花八門。
國內(nèi)方面，狂犬疫苗的發(fā)展基本經(jīng)歷了四代：
1980年以前，我國一直生產(chǎn)和使用羊腦制備的經(jīng)石炭酸滅活的腦組織疫苗，WHO于1984年建議停止生產(chǎn)和使用神經(jīng)組織疫苗；
1965年，我國開始研制原代地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)的原液滅活疫苗，此疫苗須加入氫氧化鋁作為佐劑以增加疫苗效力，1980年獲生產(chǎn)許可證書。
但由于疫苗效價(jià)仍較低且免疫失敗病例頻發(fā)，衛(wèi)生部決定改進(jìn)疫苗生產(chǎn)工藝。添加氫氧化鋁佐劑可以增加免疫效果，但也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答緩慢，產(chǎn)生中和抗體延遲。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗誘導(dǎo)免疫的時(shí)效性非常重要。
因此，2005年藥監(jiān)局要求去除氫氧化鋁佐劑。臨床研究顯示，去佐劑疫苗的早期免疫反應(yīng)明顯高于佐劑疫苗，初次免疫14天中和抗體陽轉(zhuǎn)率可達(dá)100%，且不良反應(yīng)發(fā)生率低；
1990年以來，我國研制或引進(jìn)Vero細(xì)胞為基質(zhì)的純化狂犬病疫苗上市，這時(shí)的狂犬疫苗已經(jīng)迭代至第三代。疫苗企業(yè)引入了更現(xiàn)代化的質(zhì)量控制工藝，使得整個(gè)疫苗生產(chǎn)質(zhì)量更可控，規(guī)模放大也更容易。
并且在工藝優(yōu)化上，引入微載體提高產(chǎn)量、凍干工藝提高穩(wěn)定性。目前國內(nèi)在售的狂犬病疫苗主力就是凍干狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）；
2014年，國產(chǎn)人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗批準(zhǔn)上市。所謂人二倍體細(xì)胞，是指將狂犬病病毒固定毒株在人二倍體細(xì)胞上適應(yīng)、傳代增殖、濃縮、純化而來。由于所用細(xì)胞來源于人類，沒有其它動(dòng)物細(xì)胞有殘留致癌的風(fēng)險(xiǎn)。但由于人二倍體細(xì)胞增殖慢，病毒產(chǎn)量低，疫苗成本高、價(jià)格貴。
目前，康華生物的人二倍體狂犬疫苗價(jià)格在250元/針左右，而其他家狂犬疫苗價(jià)格主要集中在50元/針左右。
實(shí)際上，不同于國內(nèi)的發(fā)展，海外人二倍體狂犬疫苗的問世早于Vero細(xì)胞狂犬疫苗。1974年獲得生產(chǎn)許可，經(jīng)多中心臨床人體觀察，該疫苗接種后不良反應(yīng)發(fā)生率低、癥狀輕，免疫效果好。但由于疫苗成本高、價(jià)格貴，尚不能得到廣泛應(yīng)用。
而10年后，Vero細(xì)胞狂犬疫苗才獲得生產(chǎn)許可，人體觀察不良反應(yīng)輕、效果好，與人二倍體細(xì)胞疫苗有著同樣的安全性和效力。而且由于培養(yǎng)的狂犬病病毒滴度高、疫苗產(chǎn)量大、價(jià)格低，在世界范圍得到廣泛的應(yīng)用。
03 疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)
盡管Vero細(xì)胞狂犬疫苗仍占國內(nèi)批簽發(fā)量75%以上，但人二倍體狂犬疫苗的增長勢頭更猛。
數(shù)據(jù)顯示，2022年上半年，我國狂犬疫苗共批簽發(fā)324批次，其中Vero細(xì)胞狂犬疫苗共批簽發(fā)249批次，人二倍體狂犬疫苗批簽發(fā)52批次。但去年，老大哥成大生物因競爭激烈銷量下降，業(yè)績下滑，康華生物的疫苗批簽發(fā)數(shù)量則仍保持高速增長，同比增長68.84%。
這幾年間，康華生物在原本已趨于飽和的市場中，用高價(jià)切走了一塊蛋糕。也就是說，不同于大多數(shù)新藥困于內(nèi)卷，大打價(jià)格戰(zhàn)，狂犬疫苗則是越卷越貴。
康華生物疫苗的核心賣點(diǎn)是相比Vero細(xì)胞狂犬疫苗，無致瘤性。盡管這一點(diǎn)還有待商榷，畢竟Vero細(xì)胞仍是全球主流疫苗技術(shù)路線，目前也并無臨床數(shù)據(jù)表明其致瘤性。
很多人認(rèn)為人命是無價(jià)的，這點(diǎn)毋庸置疑。但在公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)上，人命是需要“衡量”的。因?yàn)槲覀兊墓残l(wèi)生策略、醫(yī)保方案乃至藥品和疫苗的采購，都要求對(duì)人的健康以及生命進(jìn)行可靠估值，也就是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。
可以說，任何藥品和疫苗的價(jià)格，不僅要反映產(chǎn)品本身的成本，還要反映市場對(duì)產(chǎn)品的需求和供給的關(guān)系。
正如前文所說，人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗，由于生產(chǎn)工藝復(fù)雜，比如為了提高抗原量，使用分子篩等層析純化技術(shù)，將疫苗原液成分中的牛血清、可溶性細(xì)胞蛋白和培養(yǎng)過程中的添加物等小結(jié)構(gòu)雜質(zhì)進(jìn)一步有效去除，高度純化也導(dǎo)致病毒抗原的損失，一定程度上限制了量產(chǎn)規(guī)模。
成本高，定價(jià)自然高。更重要的是，康華生物是目前國內(nèi)唯一生產(chǎn)人二倍體狂犬疫苗的廠商，在其市場教育下，疫苗供不應(yīng)求。在這一背景下，你還會(huì)有動(dòng)力降價(jià)嗎？
當(dāng)然，這一細(xì)分領(lǐng)域很快會(huì)進(jìn)入混戰(zhàn)階段?？堤┥锏娜硕扼w細(xì)胞疫苗處于等待受理號(hào)階段，智飛生物已完成三期臨床試驗(yàn)，成都生物所正處于三期臨床試驗(yàn)。
2015-2021年，我國狂犬疫苗年均批簽發(fā)量維持在6000萬支-10000萬支，按100元均價(jià)算，國內(nèi)市場天花板在100億元左右。
百億市場多少廠家來瓜分呢？根據(jù)成大生物2022年年報(bào)，“2022年，人用狂犬病疫苗國內(nèi)市場供給充足，截至報(bào)告期末國內(nèi)共有9家疫苗企業(yè)生產(chǎn)人用狂犬病疫苗，自2018年下半年以來市場供不應(yīng)求的格局已經(jīng)改變，競爭態(tài)勢明顯”。
這個(gè)市場值得廠商前赴后繼地去將蛋糕切得更碎嗎？從康華生物的經(jīng)歷來看，是值得的。
新一代狂犬疫苗也已經(jīng)開始發(fā)力。在前面幾代狂苗的生產(chǎn)過程中，更新的都是病毒培養(yǎng)體系和工藝，本質(zhì)上仍是滅活病毒疫苗，在整個(gè)生產(chǎn)過程中仍需要進(jìn)行活毒培養(yǎng)。新一代狂犬疫苗的基礎(chǔ)，則是從滅活病毒疫苗過渡到新型疫苗，如基于重組蛋白的疫苗或者mRNA疫苗。
比如，對(duì)于狂犬病mRNA疫苗的三針免疫嘗試，國內(nèi)廠商艾美疫苗已經(jīng)走在了前面，并在 2022年11月發(fā)表了LVRNA001疫苗臨床前研究結(jié)果；云頂新耀也已公告其狂犬病mRNA疫苗概念驗(yàn)證階段研發(fā)成功。
除此之外，由于人用疫苗將安全性置于首位，因此研發(fā)安全性高、只需1針免疫、長效的狂犬病疫苗同樣是人用狂犬病疫苗的發(fā)展方向。
盡管市場已經(jīng)飽和，但不難看出，狂犬疫苗還會(huì)繼續(xù)卷下去。