文｜觀察未來科技
1827年，舉世聞名的德國作曲家路德維?！し丁へ惗喾遥↙udwig van Beethoven）在維也納去世，終年57歲。與貝多芬的音樂同樣著名的，還有他坎坷多舛的命運——貝多芬從20多歲時就開始遭受聽力損傷的困擾，最終在1818年功能性失聰；貝多芬還患有長期的胃腸道疾病以及肝臟疾病。
一直以來，關(guān)于貝多芬的真正死因都眾說紛紜，科學(xué)家們甚至發(fā)了近百篇論文來討論貝多芬的真正死因。而現(xiàn)在，在貝多芬去世兩個世紀(jì)后，通過基因研究的幫助，貝多芬的死因終于得到了進一步的揭示。不僅如此，基因研究還讓貝多芬身上一些隱秘的故事逐漸浮出水面。
貝多芬是怎么死的？
貝多芬的一生也是和疾病搏斗的一生。在貝多芬去世后，當(dāng)人們整理貝多芬的遺物時，發(fā)現(xiàn)他在1802年的一份信件中就描述了自己逐漸喪失的聽力以及內(nèi)心的痛苦，他希望在去世之后，能由他的醫(yī)生向世界公布自己遭受的疾病。
實際上，17歲之前，貝多芬的身體還算康健，但自從一場呼吸道感染開始，疾病就開始糾纏上了貝多芬。1792年，22歲的貝多芬第一次出現(xiàn)腹痛和拉稀，與此同時，關(guān)節(jié)炎也開始發(fā)作。腹痛多年的貝多芬在晚年時染上黃疸，還伴有吐血。他的肝臟問題也越來越嚴(yán)重。
去世的前一年，貝多芬已經(jīng)開始面黃少尿，腹部水腫。死前他的腹部積水取了四次，每次都只得到短暫的緩解。按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，腹部積水和酸堿失調(diào)導(dǎo)致了呼吸困難。最后造成昏迷，肝腎衰竭應(yīng)該是貝多芬的直接致死原因，但一直以來，都沒有明確的證據(jù)來證明貝多芬的真正死因。
不過，就在本周，一項針對貝多芬頭發(fā)進行的基因組測序研究或許揭開了爭論近200年的貝多芬死因之謎。這篇發(fā)表于《當(dāng)代生物學(xué)》的論文不僅找到了肝臟疾病的重要遺傳風(fēng)險因素，還發(fā)現(xiàn)貝多芬在去世前幾個月感染了乙肝病毒，這可能導(dǎo)致了最終的死亡。Nature,、NYT等諸多科學(xué)新聞版面都報道了這個發(fā)現(xiàn)。
這項由劍橋大學(xué)領(lǐng)銜的病因遺傳學(xué)研究，分析了從英國、歐洲大陸和美國的公共和私人收藏中獲得的8份貝多芬的頭發(fā)樣本進行了鑒定檢驗。有趣的是，在這個過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，并不所有頭發(fā)都是貝多芬的，其中的一份頭發(fā)甚至是相當(dāng)“有名”的樣本，它曾被認為是由音樂家費迪南德·希勒從剛?cè)ナ赖呢惗喾翌^上剪下的。而最終能被確定為貝多芬頭發(fā)的只有5束。
基于這5束頭發(fā)，研究人員選擇了其中DNA保存最完好的一縷進行全基因組測序。這縷頭發(fā)被研究團隊命名為“Stumpff”，研究人員對Stumpff的測序深度達到了24倍，可以得到相當(dāng)全面的基因組測序結(jié)果。
根據(jù)測序結(jié)果，貝多芬的PNPLA3基因和HFE基因表現(xiàn)出了可遺傳的疾病風(fēng)險：PNPLA3基因含有純合性的風(fēng)險突變，并且包含了與肝硬化相關(guān)性最高的突變位點，說明貝多芬具有遺傳易感性；另一方面，雜合性的HFE基因可以進一步加劇風(fēng)險，其中的突變放大了酒精攝入對肝臟的損傷。
并且，Stumpff的基因組特定區(qū)域還出現(xiàn)了乙肝病毒的DNA片段，由于更早期的頭發(fā)中沒有檢測出乙肝病毒的蹤跡，因此，研究人員推測，這場感染是在貝多芬生命的最后幾個月發(fā)生的，而這加劇了他的肝硬化。因此，結(jié)合貝多芬的病例，貝多芬最終最可能死于肝硬化導(dǎo)致的肝功能衰竭及其并發(fā)的臨床綜合征。
貝多芬的家族秘辛
雖然借助基因研究，科學(xué)家們基本確定了貝多芬的死亡原因，不過，對于貝多芬的聽力障礙或胃腸道問題，科學(xué)家還沒有找到相關(guān)的基因解釋。
就聽力問題而言，截止到現(xiàn)在，PubMed 上有關(guān)貝多芬耳聾的可能性病因五花八門，大致可以區(qū)分為傳導(dǎo)性耳聾和神經(jīng)性耳聾。當(dāng)然，貝多芬的聽力喪失不是單一因素的結(jié)果，而與幾個潛在因素有關(guān)——對頭發(fā)樣本進行的研究并沒有發(fā)現(xiàn)一個單一的與聽力喪失有關(guān)的遺傳原因。
2000 年，柳葉刀上的一篇文獻報道，研究者對貝多芬的頭發(fā)進行了金屬物檢測，發(fā)現(xiàn)鉛元素高于正常值 100 倍，文中提出貝多芬可能患有鉛中毒。 2005 年，醫(yī)生們又對經(jīng) DNA 驗證的貝多芬頂葉顱骨進行了分析，結(jié)果顯示鉛含量明顯升高。在骨骼中發(fā)現(xiàn)的鉛非常重要，這表明貝多芬已經(jīng)被反復(fù)暴露多年。鉛毒性也成功解釋了為什么貝多芬尸體解中萎縮的聽覺神經(jīng)缺少髓紋：神經(jīng)中樞部位的損傷提示軸索變性，這在鉛中毒的人中很常見。
盡管如此，研究人員認為，雖然目前無法確定貝多芬聽力喪失的明確遺傳基礎(chǔ)，但也不能就此排除這種可能。參考數(shù)據(jù)是解釋個人基因組的必經(jīng)之路，而隨著技術(shù)發(fā)展，這些參考數(shù)據(jù)也正在穩(wěn)步改善。研究人員表示，貝多芬的基因組有可能未來會揭示他聽力損失的原因。
此外，雖然目前的研究結(jié)果也不能為貝多芬的胃腸道不適找到遺傳解釋，但并非一無所獲。從基因組數(shù)據(jù)來看，研究人員認為貝多芬患有乳糜瀉和乳糖不耐的可能性很低。另一種經(jīng)常被猜測的可能病癥——腸易激綜合征（IBS），也被證明實不太可能，因為他們發(fā)現(xiàn)貝多芬對IBS的風(fēng)險有一定程度的遺傳保護。
這個研究結(jié)合病例和頭發(fā)樣本，相當(dāng)于給貝多芬做了一個基因的測試，另外，此次研究還分析了貝多芬的祖先。結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，貝多芬的Y染色體與姓氏相同的5位現(xiàn)代父系后代的任何一個都不匹配，而根據(jù)家譜記錄，他們與貝多芬的父系都擁有著同一個祖先。也就是說，貝多芬的父系中存在婚外生子的情況。研究表明，這一事件應(yīng)該發(fā)生在1572年的比利時的亨德里克·范·貝多芬身上，與1770年在德國波恩出生的路德維?！し丁へ惗喾蚁喔?代。
可以說，基因就是生物體的密碼，基因里藏著生物絕大部分遺傳信息。而基因檢測就是要測定未知的序列，確定重組基因的方向與結(jié)構(gòu)，對突變進行定位和鑒定比較的研究。通過基因檢測，科學(xué)家們揭示了貝多芬生前的健康狀況以及可能的死因，并且發(fā)現(xiàn)了家族譜系線索。
研究團隊指出，接下來他們希望能通過跨越更長時間的更多頭發(fā)樣本，進行信息生物標(biāo)志物、疾病環(huán)境因素的檢驗，并且借助生物信息學(xué)等研究手段更精確地研究貝多芬的疾病風(fēng)險和遺傳推斷。
基因研究還有什么用？
當(dāng)然，基因研究的意義不只是發(fā)現(xiàn)貝多芬的死因這么簡單。對于我們來說，基因檢測最大的影響，就是在未來精準(zhǔn)醫(yī)療上的應(yīng)用。
由于基因在人體中的重要作用，使得我們可以通過基因檢測來更加有效的管理健康和更有針對性地進行疾病診療?；驒z測可以為受檢者、醫(yī)療人員和研究人員評估一些與基因相關(guān)的疾病、體質(zhì)或者個人特質(zhì)提供依據(jù)。
2015年年初，時任美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文講演中宣布推出新的大規(guī)模研發(fā)項目“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”，同時提議國家投入2.15億美元進行“百萬基因組測序計劃”，旨在通過數(shù)年完成100萬人的基因組測序，并將這些數(shù)據(jù)進行整合，打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應(yīng)用的道路。
在疾病的精準(zhǔn)預(yù)測方面，現(xiàn)有的基因科學(xué)已經(jīng)可以對很多遺傳病提出精準(zhǔn)的預(yù)測，從而減少各種各樣的出生缺陷。目前，醫(yī)院應(yīng)用最多的是致病性基因的篩選。該類基因的致病性突變可以很大程度上造成某種疾病的發(fā)生，如地中海貧血、血友病等。
還有一類基因，也就是所謂的易感基因，就像研究人員通過Stumpff檢測出貝多芬的肝硬化易感基因PNPLA3一樣，攜帶這類基因可以增加相關(guān)疾病的患病風(fēng)險，但是不代表一定會患病。在研究層面，如果相關(guān)的研究越多，積累的數(shù)據(jù)越大，我們就能越準(zhǔn)確地判斷個體在未來的疾病風(fēng)險。
在精準(zhǔn)診斷上，通常，證據(jù)越充分，診斷就會越明確。目前醫(yī)生通常會通過影像學(xué)、血液生化指標(biāo)來判斷疾病的狀況，但常常有很多疾病難以確診。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以將一個人的遺傳因素考慮進去，即加入基因診斷，結(jié)合臨床影像學(xué)和各類臨床生化指標(biāo)，以及環(huán)境飲食等條件進行綜合考慮，可以實現(xiàn)對一個人健康狀況及疾病狀態(tài)的更精準(zhǔn)的診斷。
在精準(zhǔn)治療上，要知道，對于某個藥物來說，用在最適合它的基因型個體上，它的療效可以達到75%，毒性只有1%；同樣一個藥，如果到了最不適合它的基因個體上，它的療效只有10%，毒性大于80%。而如果針對患者的疾病，有幾種治療藥物，為了明確適合患者的藥物，因此做一個基因檢測，就能夠根據(jù)每個人基因的不同，選擇合適的藥物和劑量。
基因支持著生命的基本構(gòu)造和性能，也是決定生命健康的內(nèi)在因素。就像貝多芬的死因可以在基因里找到答案一樣。未來，利用先進的生物技術(shù)檢測患者的基因突變情況，還將幫助我們更精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的根本原因，從而為臨床提供精準(zhǔn)的診療依據(jù)，為患者提供個性化的治療方案。