文|氨基觀察
“Dupixent（度普利尤）的銷售峰值將超過100億歐元”。2021年2月份，賽諾菲在“Capital Markets Day”上這樣預(yù)計。
很快，賽諾菲發(fā)現(xiàn)，預(yù)測太保守了，因為度普利尤的表現(xiàn)太出色了。2022年，賽諾菲將度普利尤銷售峰值的預(yù)期提高到130億歐元。
但目前來看，這一預(yù)測依然過于保守。3月23日，賽諾菲宣布，度普利尤治療慢阻肺（COPD）的三期臨床，達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
這不僅意味著度普利尤有望成為首款治療慢阻肺的生物藥，更意味著其銷售額峰值將進(jìn)一步抬高。
根據(jù)2022年財報，賽諾菲此前關(guān)于度普利尤銷售峰值的預(yù)測中，并未包含慢阻肺適應(yīng)癥。眼下，一些分析師已經(jīng)預(yù)測，度普利尤的銷售峰值將會超過180億歐元。
這是否意味著，度普利尤將會成為藥王修美樂的繼任者呢？
01 下一個百億炸彈
自身免疫疾病領(lǐng)域，新王注定不會缺席。
面對復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，在醫(yī)學(xué)界持續(xù)探索之后，依舊能冒出不少重磅免疫靶點(diǎn)。比如，IL-4Rα靶點(diǎn)，這是Ⅱ型炎癥的重要靶點(diǎn)之一。
在人體內(nèi)，輔助T細(xì)胞分為Th1和Th2兩種，分別導(dǎo)致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應(yīng)。
Ⅱ型免疫反應(yīng)最初是幫助人體攻擊病原體，但當(dāng)這種攻擊過于強(qiáng)烈時，就會出現(xiàn)不分?jǐn)澄?，統(tǒng)統(tǒng)攻擊的情況，過強(qiáng)的免疫反應(yīng)使人體自身受到傷害。
在這一過程中，通風(fēng)報信的IL-4（白細(xì)胞介素4）與IL-13（白細(xì)胞介素13）起到了很關(guān)鍵的作用。
IL-4會向輔助T細(xì)胞發(fā)信號，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細(xì)胞水平增高，使得機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)；IL-13則向B細(xì)胞和單核細(xì)胞發(fā)信號，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)。
如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報信的調(diào)節(jié)因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。
那么事情就變得簡單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無從與受體結(jié)合，也就無法通風(fēng)報信。
賽諾菲和再生元研發(fā)的IL-4Rα單抗，度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計，并且效果非常不錯。上市后，銷售額水漲船高，2022年收入已經(jīng)達(dá)到82.93億歐元。
02 修美樂的繼任者？
度普利尤銷售額的飆升，與其全球市場擴(kuò)張及適應(yīng)癥拓寬有關(guān)，后者最為核心。
度普利尤獲批的首個適應(yīng)癥，是特應(yīng)性皮炎。但目前，其已經(jīng)可以治療結(jié)節(jié)性癢疹、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。
適應(yīng)癥不斷拓寬，意味著度普利尤的患者群體規(guī)模不斷增長。正在此基礎(chǔ)上，度普利尤銷售額持續(xù)上漲。
如今，度普利尤單抗又解鎖了新適應(yīng)癥：慢阻肺。
在第三階段Boreas試驗中，臨床數(shù)據(jù)顯示，與服用安慰劑的患者相比，使用度普利尤單抗患者慢阻肺惡化的幾率降低了30%。
這意味著，度普利尤又將解鎖了一個大適應(yīng)癥。慢阻肺會損害患者肺部并導(dǎo)致進(jìn)行性肺功能下降，癥狀包括持續(xù)咳嗽和呼吸困難，不僅可能損害進(jìn)行日?；顒拥哪芰?，還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁和睡眠障礙。
其發(fā)病機(jī)制主要與吸煙有關(guān)，因此患者群體規(guī)模較大。目前，僅在美國大約有30萬伴有2 型炎癥的慢阻肺患者。
由于異質(zhì)性，慢阻肺是一種眾所周知的難以治療的疾病，十多年來沒有批準(zhǔn)任何新的治療方法。目前，度普利尤有望成為新選擇，也意味著有較好的商業(yè)化前景。
當(dāng)然，度普利尤能夠解鎖的適應(yīng)癥還未到終點(diǎn)。根據(jù)財報，度普利尤治療天皰瘡等多個適應(yīng)癥，均處于3期臨床階段。
未來，若度普利尤解鎖更多適應(yīng)癥，其天花板還有望繼續(xù)提升。那么，度普利尤的天花板將會有多高呢？讓我們期待一下。
目前，國內(nèi)包括康乃德生物、博安生物、三生國健、康方生物、百奧泰、荃信生物等多家藥企，也均入局了IL-4Rα抗體的研發(fā)。這其中，誰又能脫穎而出呢？