文|氨基觀察 方濤之
被期待成為game changer的異體CAR-T，似乎陷入了兩難境地。
從眼下的數(shù)據(jù)來看，異體CAR-T和自體CAR-T相比，無論是療效還是持久性都還存在著一定的差距。受限于免疫排斥反應(yīng)，目前的異體CAR-T只能做到低價(jià)，但做不到高效。
如果僅僅擁有價(jià)格優(yōu)勢，異體CAR-T的定位就顯得很尬尷，在療效上取代不了自體CAR-T，在價(jià)格上也比不過雙抗。
要知道，CAR-T療法突破商業(yè)化困境、擴(kuò)大可及性，首先要考慮的應(yīng)該是如何增強(qiáng)療效、提升臨床價(jià)值的同時(shí)降本增效，而并非降低成本卻讓療效打了折。
當(dāng)然，我們并不能因?yàn)橐粫r(shí)不順就給一項(xiàng)技術(shù)下定義，很多突破性療法最初的發(fā)展也并不順利。況且，細(xì)胞療法是大勢所趨，艱難再多也須鼎力前行。
只不過，異體CAR-T要想成為game changer，就不能只靠低價(jià)這一個優(yōu)勢。
01 療效之困
雖然CAR-T療法效果卓越，但動輒百萬的天價(jià)讓普通人望而生畏。異體CAR-T療法則被視為是CAR-T療法能夠飛入尋常百姓家的關(guān)鍵。
這不難理解，如今獲批的CAR-T療法需要“個性化定制”，制備時(shí)間長、治療費(fèi)用高。而異體CAR-T則不同，其來源于健康供體的T細(xì)胞。這類T細(xì)胞可以生成大量的異體CAR-T細(xì)胞，為患者提供現(xiàn)貨細(xì)胞療法，這使得它有潛力成為更符合細(xì)胞治療商業(yè)化應(yīng)用的理想手段。
致力于開發(fā)通用型同種異體的CAR-T細(xì)胞的Allogene公司曾表示，從一名健康供體中獲得細(xì)胞，可以制成治療100名癌癥患者的CAR-T療法。
理論上，異體CAR-T能完美解決自體CAR-T的價(jià)格高昂、沒有現(xiàn)貨的問題。然而，理論與現(xiàn)實(shí)之間鴻溝頗深。在實(shí)際臨床中，異體CAR-T在療效、持久性方面都存在著問題。
拿Allogene的異體BCMA CAR-T候選產(chǎn)品ALLO-715來說。2023年1月23日，《Nature Medicine》雜志上發(fā)表了ALLO-715用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的1a期臨床數(shù)據(jù)。具體來看，在10.2個月的隨訪時(shí)間里，患者的客觀緩解率（ORR）為55.8%，34.9%的患者達(dá)到了效果較好的部分緩解或更好，應(yīng)答的中位持續(xù)時(shí)間為9.2個月。
自體CAR-T療法的表現(xiàn)如何？拿百時(shí)美施貴寶的BCMA CAR-T療法Abecma來說，同樣針對MM這一適應(yīng)癥，ORR達(dá)72%，完全緩解率（sCR）達(dá)28%，中位持續(xù)緩解時(shí)間為11個月；傳奇生物的BCMA CAR-T療法Carvykti，ORR更是達(dá)到98%，sCR達(dá)82.5%，在28個月的隨訪時(shí)間里，暫未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期。
雖然沒有進(jìn)行頭對頭臨床試驗(yàn)，但就目前數(shù)據(jù)，異體CAR-T與自體CAR-T相比，無論是療效還是持久性都還有一定的差距。
即便是和雙抗比起來，異體CAR-T的療效也不占優(yōu)勢。強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗，治療r/r MM的ORR為64%，CR為39.4%。
那么，問題是不是出在了ALLO-715自己的身上？并不是，在其他異體型CAR-T療法的臨床中，同樣觀察到了療效、持久性不佳的情況。
比如，CRISPR旗下的CD19 異體CAR-T療法CTX110，在二線治療B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，ORR為58%，CR為38%。而針對同一適應(yīng)癥，吉利德CD19 CAR-T在臨床試驗(yàn)中，ORR為83%，CR為65%。
這些臨床數(shù)據(jù)，說明異體CAR-T想要和自體CAR-T正面剛療效，還需要繼續(xù)修煉。
02 暫時(shí)難以擺平的免疫排斥
現(xiàn)階段，異體CAR-T療法研發(fā)最大的難題在于，如何避免回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞與人體內(nèi)免疫細(xì)胞“互殺”的問題。
在異體CAR-T細(xì)胞進(jìn)入人體后，會出現(xiàn)兩種情況。
一種情況是，異體CAR-T細(xì)胞在人體內(nèi)增殖后“反客為主”，把人體內(nèi)原有組織和細(xì)胞當(dāng)作入侵者，對其進(jìn)行攻擊。這會導(dǎo)致患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GvHD），輕則出現(xiàn)皮疹、黃疸，重則危及生命。
另一種情況則是，人體內(nèi)的免疫細(xì)胞把回輸?shù)漠愺wCAR-T細(xì)胞當(dāng)作是入侵者，產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，這就會導(dǎo)致宿主抗移植物排斥反應(yīng)（HvG）。
一旦出現(xiàn)HvG，患者自身T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)就可能開始工作，導(dǎo)致異體CAR-T還沒開始工作就被消滅了，進(jìn)而影響其療效和持久性。
針對第一種情況，還有法可解。導(dǎo)致這種情況發(fā)生的原因在于，T細(xì)胞上的特異性TCR受體能夠針對性識別宿主細(xì)胞的抗原，從而對于外來的T細(xì)胞發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。
那么，我們只需要卸掉其識別武器TCR，即可規(guī)避掉GvHD。目前，研究人員已經(jīng)可以通過ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因編輯手段，敲除掉TCR的表達(dá)。
但是，第二種情況的解決則略顯棘手。第二種情況的發(fā)生，是由于宿主細(xì)胞上的TCR識別HLA導(dǎo)致，但是我們目前無法直接敲除掉異體CAR-T表面的HLA。
因?yàn)楸磉_(dá)HLA的細(xì)胞對于NK細(xì)胞來說是自己人。如果全部敲除掉HLA后，異體CAR-T細(xì)胞又會被NK細(xì)胞誤認(rèn)為是入侵者而殺傷。
簡單來說，如何同時(shí)避免NK細(xì)胞和T細(xì)胞的殺傷，是一個難題。雖然，目前可以通過徹底清除淋巴細(xì)胞、構(gòu)建工體細(xì)胞庫等方式，降低人體對異體CAR-T的免疫排斥反應(yīng)，但終究還是無法徹底清除免疫排斥反應(yīng)。并且，有研究發(fā)現(xiàn)，用藥物更強(qiáng)效的淋巴細(xì)胞清除會增加感染風(fēng)險(xiǎn)。
總的來說，解決異體CAR-T免疫排斥問題仍然長路漫漫。
這就帶來了一個尷尬的問題。過去，我們討論異體CAR-T療法的宏偉未來的前提是，其能夠在與自體CAR-T同樣安全、有效的基礎(chǔ)上，還具備價(jià)格優(yōu)惠、現(xiàn)貨的優(yōu)勢。
但如果考慮降低成本卻讓療效打了折，異體CAR-T療法的優(yōu)勢也將不那么明顯。畢竟，療效打折成本降低的目標(biāo)，雙抗也能做到。
當(dāng)然，這并不意味著異體CAR-T沒有用武之地。畢竟，它還很年輕。
03 異體CAR-T的方向與路
站在藥品研發(fā)歷史進(jìn)程角度，異體CAR-T療法所面臨的波折是再正常不過的。作為一項(xiàng)新技術(shù)，從實(shí)驗(yàn)室中走出來成為一款商業(yè)成熟的產(chǎn)品，必定會經(jīng)歷多輪沉浮。
就像如今日漸成熟甚至內(nèi)卷的自體CAR-T療法，在剛剛出現(xiàn)時(shí)也面臨著無法增殖、治療效果不持久等問題。但是隨著新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，CAR-T已經(jīng)迭代到了第四代，曾經(jīng)的問題也已經(jīng)不是問題。
未來，隨著技術(shù)的革新以及更多的創(chuàng)新手段涌現(xiàn)，異體CAR-T療法的桎梏也必將被打破。事實(shí)上，已經(jīng)有不少國內(nèi)企業(yè)對異體CAR-T進(jìn)行差異化改造，探索新的出路。
比如，亙喜生物研發(fā)了TruUCAR技術(shù)平臺。這一平臺采用雙特異性CAR設(shè)計(jì)，一種CAR用于防御，保護(hù)CAR-T細(xì)胞不會受到免疫排斥；另一種CAR用于攻擊，靶向腫瘤抗原以清除腫瘤細(xì)胞。借助該平臺，亙喜生物研發(fā)了異體CAR-T產(chǎn)品GC027，目前產(chǎn)品正處于一期臨床階段。
比如，科濟(jì)藥業(yè)破壞了編碼TCR和B2M的基因組位點(diǎn)，以消除TCE或HLA的表達(dá)，避免T細(xì)胞的排異反應(yīng)。同時(shí)，為了避免缺乏HLA的異體CAR-T細(xì)胞被宿主的NK細(xì)胞排異，科濟(jì)藥業(yè)又在異體CAR-T上裝載了可以識別NK細(xì)胞的NK細(xì)胞表面蛋白（NKG2A），以防止NK細(xì)胞誤傷CAR-T細(xì)胞。
再比如，茂行生物選擇在敲除細(xì)胞TCR的同時(shí)，選擇性部分敲除HLA，而非敲掉整個HLA-1類分子。這種方式的好處是保留部分HLA，在T細(xì)胞和NK細(xì)胞排異中取得較好平衡，盡可能的降低NK和T細(xì)胞對回輸?shù)募?xì)胞排異反應(yīng)。
盡管臨床效果尚不可知，但它們都是對創(chuàng)新的嘗試。上述企業(yè)之外，國內(nèi)還有博生吉、北恒生物、傳奇生物等多家藥企對異體CAR-T進(jìn)行了布局。
在未知領(lǐng)域，選擇就如同賭博，做藥更是如此。好在，賭對了受益的是全人類。