文|氨基觀察
PD-1，十年難遇的大靶點(diǎn)，成就了默沙東，也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。
在藥企們的開拓下，眾多免疫治療靶點(diǎn)研發(fā)大步向前，并被寄予厚望，CD47靶點(diǎn)就是如此。
作為廣譜靶點(diǎn)，CD47潛力無限。中金公司認(rèn)為，隨著血液瘤適應(yīng)癥得到初步確證，且有多款藥物單藥或聯(lián)合在實(shí)體瘤中展現(xiàn)療效，預(yù)計(jì)CD47有望成為新一代重磅靶點(diǎn)藥物。
當(dāng)然了，創(chuàng)新藥研發(fā)過程，總是充滿了看不見、想不到的危險(xiǎn)。
目前來看，成為CD47靶點(diǎn)領(lǐng)域的“默沙東”并非易事。因?yàn)榧t細(xì)胞和血小板等細(xì)胞引起的安全性問題，一直是CD47通路藥物研發(fā)的阻礙。
過去幾年，不斷有選手因難以平衡療效和安全性問題掉隊(duì)。最近的倒霉蛋，是一度被寄予厚望的Arch Oncology。
當(dāng)然，這并未影響市場對于CD47靶點(diǎn)的預(yù)期。因?yàn)镃D47靶點(diǎn)“四小龍”吉利德、天境生物、輝瑞和ALX Oncology的臨床進(jìn)展依然順利。
“四小龍”作為全球CD47領(lǐng)域的第一梯隊(duì)，已覆蓋了行業(yè)最有潛力的CD47藥物分子，使得后來者競爭壓力巨大，這次Arch Oncology的掉隊(duì)也是在情理之中。
某種程度上，越來越多選手被出清，更突顯了種子選手的價(jià)值，這意味著更大的市場空間。
/ 01 /距離真相越來越近
對于CD47靶點(diǎn)研發(fā)來說，2023將是關(guān)鍵的一年。
1月5日，ALX Oncology早早預(yù)告了其CD47單抗，在2023年的潛在里程碑節(jié)點(diǎn)。
根據(jù)ALX Oncology披露信息，下半年公司將率先公布靶向CD47的融合蛋白evorpacept，針對胃癌的2期臨床數(shù)據(jù)。
這將是CD47靶向藥進(jìn)攻實(shí)體瘤的重要里程碑節(jié)點(diǎn)。若ALX Oncology研發(fā)順利，CD47靶點(diǎn)的研發(fā)熱度勢必進(jìn)一步升溫。
相對ALX Oncology，市場更關(guān)心的是吉利德Magrolimab的進(jìn)展，因?yàn)槠涫侨蜓邪l(fā)進(jìn)度最為領(lǐng)先的CD47靶向藥之一。
近期的JPM大會上，吉利德為我們帶來了有關(guān)Magrolimab的最新消息。
在演講中，吉利德給其CD47單抗Magrolimab留出了較大篇幅。從表述來看，吉利德對其CD47靶向藥物的研發(fā)信心十足。
根據(jù)吉利德所說，Magrolimab當(dāng)前進(jìn)展良好。根據(jù)實(shí)時(shí)匯集的臨床數(shù)據(jù)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會給出的建議是，按照原計(jì)劃繼續(xù)推進(jìn)臨床工作。
吉利德預(yù)計(jì)，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的3期臨床期中分析數(shù)據(jù)，將在今年下半年揭曉。Magrolimab的成敗，將成為整個CD47靶向藥研發(fā)風(fēng)向標(biāo)。
除了吉利德外，大藥廠輝瑞對SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充滿期待。在JPM大會上，其對外界展示的面向未來的管線布局中，TTI-622是重要一員。
國內(nèi)藥企天境生物的進(jìn)展也不慢。
在JPM大會期間，天境生物表示，其靶向CD47的來佐利單抗，一線治療骨髓增生異常綜合征的三期臨床試驗(yàn)已獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，將于今年啟動。若不出意外，來佐利單抗可能成為首個獲批上市的國產(chǎn)CD47單抗。
結(jié)合“四小龍”的研發(fā)進(jìn)展，CD47靶點(diǎn)的拓荒之旅，距離真相已越來越近。
/ 02 /指引未來突圍方向
“四小龍”的臨床進(jìn)展，不僅事關(guān)CD47靶點(diǎn)的研發(fā)預(yù)期，更決定了突圍方向。
正如上文所說，要想在CD47靶點(diǎn)突圍并非易事。因?yàn)镃D47蛋白廣泛存在于正常細(xì)胞，靶向藥物難分?jǐn)澄遥跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會誤傷紅細(xì)胞，這是一個棘手問題。
目前來看，差異化設(shè)計(jì)是關(guān)鍵。各大藥企可以說是絞盡腦汁，各類方案層出不窮，穩(wěn)居第一隊(duì)列的“四小龍”，解題思路各不相同。
比如，Magrolimab從抗體亞型出發(fā)，選擇的IgG4亞型在血漿中含量較低，以減少紅細(xì)胞毒性，但臨床結(jié)果顯示這還不足以達(dá)到減毒目標(biāo)。
天境生物的解題思路，則是在選擇IgG4亞型抗體的同時(shí)，加入了降低CD47藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力設(shè)計(jì)。
由于糖基化程度不一樣，腫瘤細(xì)胞與紅細(xì)胞結(jié)合CD47蛋白的位點(diǎn)不盡相同。這意味著，或許存在一款抗體，可以只結(jié)合腫瘤細(xì)胞而不結(jié)合紅細(xì)胞。
的確如此。利用獨(dú)有的技術(shù)平臺，天境生物通過反向操作方式篩選出的來佐利單抗，能與腫瘤表面CD47結(jié)合但與紅細(xì)胞親和力很低。
這使得來佐利單抗在保留促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，能夠最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。
而ALX Oncology則是直接放棄CD47抗體的“殺傷力”，只要求它發(fā)揮“開關(guān)”作用，以最大程度避免紅細(xì)胞毒性。
不同解題思路，必然會帶來完全不同的結(jié)果。相比于Magrolimab，來佐利單抗就展現(xiàn)了潛在臨床優(yōu)勢。
首先，在達(dá)到Magrolimab相同劑量的情況下，來佐利單抗并不需要實(shí)行預(yù)激給藥策略。
所謂預(yù)激給藥，即采用劑量逐步遞增的模式，達(dá)到清除衰老紅細(xì)胞及刺激新紅細(xì)胞的生成，以達(dá)到減輕貧血副作用的目的。這證明了來佐利單抗安全性更優(yōu)的事實(shí)，不需要預(yù)激給藥也將是其優(yōu)勢之一。
其次，來佐利單抗在當(dāng)前的臨床研究中，也如預(yù)期表現(xiàn)出很好的安全性，TRAEs多為1-2級。
也正因此，艾伯維對CD47抗體一直寄予厚望。早在2020年，艾伯維便重金引進(jìn)了來佐利單抗的海外商業(yè)化權(quán)益。
去年8月份，出于自身戰(zhàn)略考慮，艾伯維與天境生物調(diào)整了合作條款：
兩家公司繼續(xù)推進(jìn)CD47抗體的研發(fā)，并基于特定在研新CD47抗體研發(fā)展開合作，里程碑款高達(dá)12.95億美元。
隨著艾伯維與天境生物合作的繼續(xù)推進(jìn)，來佐利單抗不僅能夠在國內(nèi)突圍，更有望在海外市場展現(xiàn)價(jià)值。
當(dāng)然了，CD47藥物未來的方向往哪里走，還需要等待更多實(shí)力選手臨床數(shù)據(jù)的披露。但可以明確的是，CD47藥物未來的前景，一定值得期待。
/ 03 /PD-1式內(nèi)卷不會上演
對于整個行業(yè)來說，領(lǐng)頭羊帶來希望的同時(shí)，也可能給行業(yè)釋放“內(nèi)卷”信號。
在國內(nèi)，CD47靶點(diǎn)的研發(fā)，似乎出現(xiàn)了這一趨勢，不同實(shí)力選手們都在加速布局。12月份以來，信達(dá)生物、康方生物相繼公布CD47靶向藥的早期研發(fā)進(jìn)展。
在有些人看來，CD47靶點(diǎn)突圍方向還未明確，內(nèi)卷問題就已經(jīng)成了新的“焦慮”。
當(dāng)然，市場的“焦慮”有可能過頭了。
就目前來看，雖然成藥性方面取得重大的進(jìn)展，但CD47靶點(diǎn)的研發(fā)難度依然超乎想象。
1月13日，據(jù)Endpoints消息，Arch Oncology結(jié)束了研發(fā)抗CD47抗體AO-176的臨床開發(fā)，大部分員工已經(jīng)離職。
要知道，Arch Oncology一度被寄予厚望。其差異化設(shè)計(jì)的CD47單抗，在體外展現(xiàn)了高選擇性的特點(diǎn)，只殺傷腫瘤細(xì)胞而不會傷害正常細(xì)胞，但它的臨床試驗(yàn)的推進(jìn)似乎還是遇到了阻力。
Arch Oncology的折戟讓人唏噓的同時(shí)，也又一次給CD47這個大靶點(diǎn)敲響了警鐘。
新藥研發(fā)總是這樣，風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇相伴。
在CD47靶點(diǎn)領(lǐng)域，雖然一大批玩家涌入市場，但有人脫穎而出的同時(shí)，注定也有人會掉隊(duì)。大部分產(chǎn)品的命運(yùn)，或是退出歷史舞臺；只有少部分脫穎而出的選手，可能不斷刷新市場預(yù)期。