文|氨基觀察
一直以來，“me better”策略，為藥企打造了一個動聽的故事。
就像一條捷徑，它能夠讓藥企降低原始創(chuàng)新研發(fā)的風(fēng)險，快速通向成功?！八幫酢倍Y來，也證明了該路徑的可行性。
但凡事，總有兩面性。在這條看似完美的捷徑背后，一路依然充滿研發(fā)“陷阱”。美國藥企Sutro是最新的受害者。
過去，Sutro一度認(rèn)為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會是一款me btter產(chǎn)品，能夠?qū)irst in class藥物掀翻在地。
但遺憾的是，從最新公布的臨床數(shù)據(jù)來看，STRO-002與首款問世的FRα ADC藥物IMGN853并沒有拉開太大的差距，更像是一款me too藥物。
作為一款me too藥物，在殘酷的美國市場，STRO-002的未來難言明朗。二級市場，也用大跌的股價對其臨床數(shù)據(jù)做出回應(yīng)。
通往“me better”之路，“陷阱”時刻都在。Sutro不是第一個掉進“陷阱”的，也不會最后一個。
01 不夠完美的first in class
FRα（葉酸受體α）是一個充滿希望又令許多大藥廠頭疼的抗癌靶點。
葉酸是人體必須的維生素，不過人體也需要從外界攝取。這就涉及到一個問題，誰來運送葉酸？葉酸受體家族成員們主動承擔(dān)了這一職責(zé)。
其中FRα是最有望成為藥物靶點的受體，除了運送葉酸，F(xiàn)Rα還能調(diào)節(jié)癌細胞關(guān)鍵發(fā)育基因的表達，研究發(fā)現(xiàn)，在癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移的過程中，F(xiàn)Rα也起著推波助瀾的作用。理論上，通過抑制FRα可以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲。
不過，在實際過程中，想要駕馭這一靶點難度不小。90年代發(fā)現(xiàn)至今，只有一款藥物上市。此前默沙東、衛(wèi)材等頂級藥企，針對FRα靶點開發(fā)的偶聯(lián)藥物、單抗均以失敗告終。
直到2022年，在這一領(lǐng)域深耕多年的immunogen才改變了情況。在一項名為 SORAYA 的單臂臨床試驗中，IMGN853 單藥治療具有高FRα表達的鉑耐藥卵巢癌達到臨床終點，客觀緩解率為32%，中位緩解持續(xù)時間為6.9個月。
鑒于這一臨床數(shù)據(jù)，2022年11月15日，IMGN853獲得了FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首個獲批上市的FRα ADC。
盡管頭頂first in class光環(huán)，但IMGN853難稱完美，甚至還有不少bug有待攻克。
創(chuàng)新藥最重要的評價標(biāo)準(zhǔn)，自然是療效。在這方面，IMGN853的問題在于，其只對高度表達FRα的患者有效。而這類患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，IMGN853束手無策。
療效之外，安全性也是評價一款藥物的關(guān)鍵指標(biāo)。毒性問題是FRα藥物的隱憂，IMGN853也不例外。
在臨床試驗中，31%的患者在使用IMGN853時出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。眼毒性更是不能忽視的問題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給IMGN853打上了黑框警告。
對于FRα ADC領(lǐng)域的后來者而言，IMGN853的這些缺陷便是突圍機會所在。對FRα ADC虎視眈眈的藥企們，試圖通過對FRα ADC進行結(jié)構(gòu)改造，以彌補IMGN853的漏洞，打造更好的me better藥物。
海外方面，SUTRO、衛(wèi)材等藥企都在尋找機會突圍；國內(nèi)也有不少玩家蠢蠢欲動，百奧泰、普方生物的FRα ADC都已進入一期臨床。
02 奮起直追卻難成me better
與HER2 ADC賽道人滿為患不同，全球進入臨床的FRα ADC也僅有3款。但這并不意味著FRα ADC競爭不激烈。
FRα ADC最殘酷的戰(zhàn)場，在美國市場。Sutro則是這個戰(zhàn)場上，最渴望的擊敗immunogen的玩家。原因無他，immunogen與Sutro注定只能活下來一個。
這并非危言聳聽。Sutro原本打的算盤是，通過早期臨床數(shù)據(jù)使STRO-002獲得加速審批上市。
所謂藥物加速審批，可以理解為一種先上車后買票的藥物評審方式。對于針對那些無藥可治疾病的新藥，F(xiàn)DA會給它們提供一條“捷徑”，即憑借早期臨床數(shù)據(jù)先上市，后續(xù)再把數(shù)據(jù)補上以獲得完全獲批。此前，IMGN853針對晚期卵巢癌便是通過這一“捷徑”上市。
但是IMGN853卻打亂了STRO-002的如意算盤。IMGN853預(yù)計將于2023年初獲得臨床研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，若是一切順利，IMGN853將會獲得FDA的完全批準(zhǔn)。
這可能會讓STRO-002無路可走。因為在IMMGN853和STRO-002瞄準(zhǔn)相同適應(yīng)癥的情況下，如果IMGN853獲得了完全批準(zhǔn)，那么STRO-002將很難再獲得加速批準(zhǔn)的機會。
除非STRO-002能成為一款me better藥物，也就是臨床數(shù)據(jù)比IMGN853優(yōu)秀很多。但目前看來，這種可能性不大。
此前，STRO-002宣稱自己的優(yōu)勢在于能夠無論FRα表達水平如何都能有效，但實際卻并非如此。
1月9日，STRO-002公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀緩解率達到38%，略高于IMGN853的32%。但在中位持續(xù)緩解時間上，STRO-002為5.5個月，略低于IMGN853的6.9個月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒有出現(xiàn)眼毒性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢必也會限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說STRO-002優(yōu)于IMGN853。
綜合來看，STRO-002更像是一個IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。
這也就意味著，一旦IMGN853完全獲批上市，STRO-002大概率只能通過完整的三期臨床數(shù)據(jù)申報上市。而這將要求SUTRO花費更多的時間和金錢，同時在進度上也將被IMGN853落下更大的距離，即使最終成功上市，STRO-002的商業(yè)價值也要打上一個問號。
作為SUTRO的拳頭產(chǎn)品，STRO-002的表現(xiàn)也讓投資者大失所望。STRO-002數(shù)據(jù)公布次日，SUTRO的股價跌去了12.42%。
03 警惕me better“陷阱”
Sutro打造的me better故事，幾乎幻滅。但Sutro不是第一個掉進me better“陷阱”的，也不會是最后一個。
一直以來，me better都是眾多藥企的核心策略之一。
這不難理解，me better藥物只需要在前人已經(jīng)驗證過的道路上，針對現(xiàn)有問題進行改造，就能得出一款更好的藥物。這讓me better藥物研發(fā)變得簡單許多。
并且，在me better藥物的歷史上，有著太多成功的的案例。比如，禮來的GLP-1度拉糖肽，靠著用藥時間上的優(yōu)勢后發(fā)制人，在2020年以53億美元銷售額成為GLP-1領(lǐng)域的銷售冠軍。
在這些案例面前，人人都覺得自己能夠研發(fā)出下一個成功的me better藥物。但凡事總有兩面性，me better藥物研發(fā)過程，依然充滿了看不見、想不到的危險。
簡單來說，目前上市的分子靶向藥物作用機制非常復(fù)雜，往往牽一發(fā)而動全身。如果對靶點的理解不夠深刻，優(yōu)化化合物的經(jīng)驗不夠豐富，那么很可能在實際操作中，一個看似無關(guān)緊要的改變，就可能會使得藥物的活性、半衰期、親和力發(fā)生改變，進而“翻車”，me better變me too甚至me worse。
可以說，在一定程度上，藥物的研發(fā)就像開盲盒，理論和實際之間差了十萬八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。
這種例子，也并非不存在。此前康乃德宣布IL-4Rα抗體CBP-201，治療中重度特應(yīng)性皮炎的全球二期臨床達到主要終點。不過，該臨床試驗成功，康乃德股價不升反降，走上了持續(xù)暴跌之路。原因就在于，其核心產(chǎn)品CBP-201的預(yù)期，由me better變成了me worse。
這樣的故事絕非個例。這也告訴我們，在追求me better藥物的同時，藥企也應(yīng)該意識到，這絕對不會是一次輕松的征程。
脫穎而出的，終究只有少數(shù)實力選手。