文｜氨基觀察
過去一年，國內(nèi)新冠口服藥的熱度，幾乎全部由3CL蛋白酶抑制劑相關(guān)概念撐起。
明確的成藥機(jī)制，此路可行是前提；輝瑞的成功，則讓預(yù)期變得可見。在這兩點(diǎn)上，3CL蛋白酶抑制劑有著無可匹敵的邏輯。
不過，小分子藥物的抗病毒路徑，不止有3CL蛋白酶。
從機(jī)制來看，干擾與復(fù)制相關(guān)的宿主因子，抑制新病毒顆粒的產(chǎn)生，抑制病毒編碼的酶，或阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，都具有潛在可能。
其中，部分正確答案也早已寫下，比如RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）路徑。
作為最早獲FDA批準(zhǔn)的小分子藥物，瑞德西韋的成功，已證實(shí)了該路徑的可行性。只是，作為注射劑的瑞德西韋，因?yàn)橐缽男粤觿?shì)，把C位讓給了后來者Paxlovid。
眼下，少數(shù)冒險(xiǎn)者正“以身犯險(xiǎn)”，試圖為瑞德西韋正名：他們通過創(chuàng)新升級(jí)的方式，希望獲得療效與依從性等多重升級(jí)的口服藥，以站上舞臺(tái)中央。
這是一場(chǎng)頗具挑戰(zhàn)的方向，它有巨大的不確定性。但幸運(yùn)的是，部分冒險(xiǎn)者們已走過重重關(guān)卡，距離“上岸”越來越近。
12月28日，君實(shí)生物在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了VV116頭對(duì)頭PAXLOVID的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：
VV116的療效非劣于PAXLOVID，安全性更占優(yōu)勢(shì)。
這或許也預(yù)示著，新冠口服藥之爭(zhēng)，在往“兩極爭(zhēng)霸”的局面演變。
01 不容忽視的路徑
從一開始，醫(yī)學(xué)界就認(rèn)為，RdRp是對(duì)抗新冠病毒的前途靶點(diǎn)。原因不少，明確的作用機(jī)制與RdRp高度保守的特點(diǎn)最為核心。
作用機(jī)制方面，RdRp是RNA病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，其功能的喪失意味著病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認(rèn)為是抗RNA病毒最有希望的靶點(diǎn)之一，新冠病毒也不例外。
與此同時(shí)，RdRp的“保守”程度超乎想象，不說新冠病毒不同毒株，即便是不同類型的RNA病毒，均顯示出具有相近的結(jié)合位點(diǎn)。例如，RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結(jié)構(gòu)，相似度為96%。
這一特點(diǎn)，能夠?yàn)樗幬镩_發(fā)帶來兩大潛在好處。一方面，一款行之有效的RdRp抑制劑，不懼新冠病毒突變。你也知道，新冠病毒最大的特點(diǎn)，是突變不斷；
另一方面，老藥或許能夠新用，縮短研發(fā)進(jìn)程。參照過往歷程，不少RdRp抑制劑均具有一定的泛打擊能力。
的確如此。率先進(jìn)入公眾視線的瑞德西韋，就是轉(zhuǎn)道而來的“老將”。
10年前，瑞德西韋被希望用于對(duì)抗埃博拉病毒；但2020年以來，隨著眾多研究的推進(jìn)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋是對(duì)抗新冠病毒的一把“利刃”。
作為一款RdRp抑制劑，瑞德西韋作用類似于“終結(jié)者”：
其在帶有病毒遺傳物質(zhì)鏈的復(fù)制過程中，引入了一個(gè)終止病毒復(fù)制的構(gòu)件NTP，這一錯(cuò)誤的構(gòu)件和ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RdRp，并抑制RdRp酶活性，終止病毒復(fù)制過程。
2021年12月26日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)顯示，在有癥狀且疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的未住院新冠患者中，相較于安慰劑，瑞德西韋能夠?qū)⒆≡夯蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低87%。
針對(duì)相同群體，被公認(rèn)為全球最佳的Paxlovid，這一數(shù)字為89%。在非頭對(duì)頭研究的情況下，瑞德西韋與Paxlovid展現(xiàn)了勢(shì)均力敵的態(tài)勢(shì)。這一點(diǎn)，或許出人意料。
實(shí)際上，后續(xù)在與奧秘克戎毒株的對(duì)壘中，瑞德西韋表現(xiàn)似乎更勝一籌。如下圖所示，根據(jù)體外測(cè)試IC50數(shù)據(jù)，針對(duì)多個(gè)奧秘克戎毒株，瑞德西韋活性受到的影響最小。
鑒于突出的抗新冠病毒能力，早在2020年5月1日，瑞德西韋就獲得FDA緊急使用授權(quán)，用于重癥新冠住院患者的治療，隨后被拓展至非重癥患者。
2020年10月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞德西韋上市，其由此成為第一個(gè)正式獲批用于新冠治療的藥物，地位可見一斑。
02 異軍突起的方向
不過，新冠口服藥之爭(zhēng)，不僅是療效的比拼，還涉及安全性、可及性等綜合維度的對(duì)壘。
需要靜脈注射的瑞德西韋，在可及性方面處于劣勢(shì)地位，吃了大虧。
瑞德西韋需要在門診給藥，進(jìn)行連續(xù)3天的輸液。雖然這比住院患者療程要短，但相比口服藥物，瑞德西韋就要麻煩得多。
因此，相比于輝瑞的Paxlovid，瑞德西韋率先突圍卻“存在感”不高，其知名度甚至不如效果遠(yuǎn)不及自己的Molnupiravir。
但是，這并不代表瑞德西韋不能逆襲。
雖然瑞德西韋不適合作為口服藥物，但其在人體的代謝產(chǎn)物母體核苷（GS-441524），具有“口服”潛力，且擁有更好的抗病毒能力。
這意味著，通過對(duì)GS-441524的改造，瑞德西韋具備“升級(jí)”可能。這一過程并不容易，但鑒于瑞德西韋成功在前，全球依然有少數(shù)實(shí)力機(jī)構(gòu)展開攻堅(jiān)工作。
吉利德便是其中一員，其研發(fā)了口服版本的瑞德西韋GS-5245，用于向人體細(xì)胞輸送GS-441524。目前，GS-5245已進(jìn)入三期臨床，并且拿到了FDA的快速通道資格。
國內(nèi)企業(yè)同樣沒有落下。君實(shí)生物的VV116，也是基于GS-441524改造而來，且“青出于藍(lán)而勝于藍(lán)”。
相比于瑞德西韋，在具備口服優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，VV116還具有兩大潛在優(yōu)勢(shì)。
第一，更強(qiáng)的抗病毒能力。如下圖所示，VV116及其代謝產(chǎn)物（X1）的半數(shù)最大有效濃度（EC50）約是瑞德西韋的1/5，甚至低于GS-441524。
所謂EC50，是指是能產(chǎn)生50%的最大效應(yīng)的藥物濃度，數(shù)值越低說明效果越好。也就是說，VV116具有更高的活性，更強(qiáng)的抑制作用。
第二，VV116更有針對(duì)性。瑞德西韋最初的設(shè)計(jì)，是用于增強(qiáng)對(duì)丙肝病毒的抗病毒活性。所以，瑞德西韋具有肝臟靶向特性。但新冠患者肺才是受影響最大的器官，專業(yè)有些許偏差的瑞德西韋，療效或許有所“折扣”。
相比之下，VV116專門為抗新冠病毒設(shè)計(jì)，針對(duì)性更強(qiáng)。在小鼠中開展的實(shí)驗(yàn)顯示，VV116代謝產(chǎn)物X1廣泛分布在腸、肺、腎、肝、心、腦等組織中，其中大部分是新冠病毒感染的首選靶標(biāo)。
VV116的這一特性，將為其治療新冠感染帶來潛在的優(yōu)勢(shì)。
實(shí)力選手越聚越多，多項(xiàng)重磅的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)上路，口服RdRp抑制劑通往抗疫市場(chǎng)的大門，早已被撬開了一道門縫。
透過縫隙，眾多選手已經(jīng)能夠看到門外的風(fēng)景，但距離親身跨出門外，似乎還差了些什么。
03 共筑抗疫城墻
在不少業(yè)內(nèi)人士眼中，口服RdRp抑制劑距離成為抗疫擔(dān)當(dāng)，始終差了一份足夠好的數(shù)據(jù)。
盡管一批先行者已披露相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，卻未能撕下“有待驗(yàn)證”標(biāo)簽。
全球首款新冠口服藥Molnupiravir高開低走，最終有效性僅30%，且存致突變可能；率先撞線的國產(chǎn)新冠口服藥阿茲夫定，也遲遲未能拿出證明自己的數(shù)據(jù)，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的遺傳、生殖毒性問題也讓人擔(dān)憂。
沒有人否認(rèn)口服RdRp抑制劑的潛力，但先行者不算理想的數(shù)據(jù)，并不能打動(dòng)所有人。好在，君實(shí)生物的VV116終于帶來了好消息。
12月28日，君實(shí)生物在NEJM期刊上發(fā)表了VV116頭對(duì)頭PAXLOVID的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，針對(duì)伴有進(jìn)展重癥高風(fēng)險(xiǎn)的輕至中度Covid-19成人患者，VV116 治療組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間非劣于Paxlovid。
具體來看，VV116組的恢復(fù)時(shí)間更短，中位癥狀恢復(fù)時(shí)間為4天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時(shí)間為5天。
安全性方面，VV116具有一定優(yōu)勢(shì)。VV116治療組的AE發(fā)生率，低于Paxlovid組（任何級(jí)別的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4級(jí)AE：2.6% vs. 5.7%）。
更高的安全性，不遜色的療效，注定了VV116有潛力攜手Paxlovid，共筑防疫城墻。在當(dāng)前，全球抗疫先鋒僅有Paxlovid遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
原因在于，并非所有符合特征的患者群體，都適用于Paxlovid。Paxlovid的成分之一利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進(jìn)而影響彼此的療效。
Paxlovid的用藥對(duì)象，更多是患有多種慢性病的老年人。而相互作用的藥物，不少是老年人平時(shí)吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂藥等）。顯而易見，Paxlovid對(duì)部分無法停用基礎(chǔ)用藥的患者十分不便。
而VV116不抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶或抑制主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此與伴隨藥物相互作用的可能性較小。這也意味著，VV116有能力夠惠及Paxlovid難以觸達(dá)的人群。
從瑞德西韋到VV116，均在頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表最新研究數(shù)據(jù)，似乎是一種傳承：
前者為RdRp抑制劑的研發(fā)指明了方向，而后者則為該技術(shù)路線的口服制劑研發(fā)注入信心。
12月30日，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)默沙東的Molnupiravir上市，也進(jìn)一步說明了口服RdRp抑制劑有能力為“抗疫”做更多貢獻(xiàn)。
隨著VV116越來越多的臨床數(shù)據(jù)披露，也將為其在國內(nèi)乃至全球上市帶來強(qiáng)有力的支持。
對(duì)于期待口服RdRp抑制劑的人們來說，這應(yīng)該是一個(gè)值得期待的消息。