文|聚美麗 小栗子
近年來，越發(fā)理智的消費(fèi)者對(duì)化妝品的關(guān)注不再停留在“成分”，而是逐漸升級(jí)為對(duì)產(chǎn)品“功效評(píng)價(jià)”的重視，國(guó)家關(guān)于化妝品的法規(guī)要求中也逐漸重視產(chǎn)品多方位的功效評(píng)價(jià)。這些都促使各品牌以更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對(duì)待產(chǎn)品開發(fā)，為產(chǎn)品出具功效評(píng)價(jià)報(bào)告。
在化妝品安全性和功效性評(píng)價(jià)中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是進(jìn)行人體試驗(yàn)前的重要一環(huán)。
但近年來，研發(fā)過程中不采取動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“零殘忍”理念在國(guó)外深入人心，在國(guó)內(nèi)也逐漸獲得認(rèn)可。2013年起，歐盟就全面禁止對(duì)化妝品產(chǎn)品和成分進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，澳大利亞、新西蘭、印度等國(guó)也相繼發(fā)布相關(guān)法令，我國(guó)國(guó)內(nèi)也在逐步放寬對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求。
尋找動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的替代方法成為化妝品行業(yè)的迫切需要，3D皮膚模型因此頻繁地出現(xiàn)在功效評(píng)價(jià)報(bào)告中，不少人認(rèn)為其有望代替動(dòng)物模型進(jìn)行化妝品的安全性和功效性評(píng)價(jià)。
那么，3D皮膚模型究竟是什么，在功效性評(píng)價(jià)中能提供哪方面依據(jù)，現(xiàn)階段又有哪些前沿進(jìn)展？本文就以上幾點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。
模擬人體真實(shí)皮膚，從“表皮”到“全層”
在解釋3D皮膚模型前，我們需要先清楚人體的皮膚結(jié)構(gòu)。人體皮膚可分為3層：表皮、真皮及皮下組織。各層含有的具體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成請(qǐng)參照以下結(jié)構(gòu)圖和思維導(dǎo)圖：
圖：人體皮膚結(jié)構(gòu)
而3D皮膚模型就是以人體皮膚細(xì)胞為材料、在體外構(gòu)建出的、模擬人體真實(shí)皮膚三維結(jié)構(gòu)的活性組織。
目前構(gòu)建3D皮膚模型的方法主要有兩種：組織工程技術(shù)和3D生物打印技術(shù)。組織工程技術(shù)本質(zhì)上是用角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在支架上進(jìn)行培養(yǎng)，搭建表皮和真皮的模型，是一種體外培養(yǎng)細(xì)胞的方式。
3D生物打印技術(shù)則是以細(xì)胞、生物墨水為原材料，在生物打印儀器上進(jìn)行模型打印，進(jìn)一步后續(xù)培養(yǎng)的技術(shù)（下文“3D生物打??？逐漸接近‘真實(shí)’”一欄中將詳細(xì)介紹）。
國(guó)內(nèi)常見的3D皮膚模型可分為3種：表皮模型、黑素皮膚模型、全層皮膚模型。
3D表皮模型
顧名思義，3D表皮模型模擬的是人體皮膚的表皮。自1979年首例含有功能性表皮層的皮膚模型構(gòu)建以來，已經(jīng)有多款皮膚模型在體外構(gòu)建成功：其中包括法國(guó)的EpiSkin、SkinEthic RHE，美國(guó)的EpiDerm，德國(guó)的epiCS，日本的LabCyte EPI － MODEL，以及中國(guó)EpiKutis 和EpiSkin 。
其中EpiKutis 是由中國(guó)人皮膚組織分離出的角質(zhì)形成細(xì)胞，在特定的培養(yǎng)環(huán)境下生成的活性組織（屬于組織工程技術(shù)）。它與正常人體表皮高度類似，是具有典型的基底層、棘層、顆粒層及角質(zhì)層的表皮復(fù)層化結(jié)構(gòu)。
圖：EpiKutis 表皮模型，圖源博溪生物官網(wǎng)
EpiKutis 是目前國(guó)內(nèi)首款實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的皮膚測(cè)試模型，也是皮膚生物學(xué)研究和化妝品體外功效性評(píng)價(jià)的一個(gè)有效工具。
3D黑素皮膚模型
3D黑素皮膚模型則是在表皮模型的基礎(chǔ)上，含有5%～10%不等比例黑素細(xì)胞的組織，目前在體外構(gòu)建成功的模型有法國(guó)的SkinEthic RHPE、美國(guó)的MelanoDerm、德國(guó)的epiCS－M以及中國(guó)的MelaKutis 等。
圖：MelaKutis 黑素皮膚模型，圖源博溪生物官網(wǎng)
其中，據(jù)博溪生物官網(wǎng)顯示，MelaKutis 具有高度類似于天然皮膚的黑素顆粒分布，其黑素細(xì)胞在體外能正常合成黑素，且能模擬受試物作用于人體皮膚后黑素細(xì)胞與表皮其他細(xì)胞的相互作用，對(duì)外界黑素細(xì)胞刺激因子如紫外光線（UV）、霧霾等具有應(yīng)答反應(yīng)。
3D全層皮膚模型
3D全層皮膚模型除了含表皮層外，還包括成纖維細(xì)胞構(gòu)建的真皮層，基本模擬了人體皮膚的“全層”。
利用組織工程技術(shù)構(gòu)建全層模型的過程通常如下：將活體的成纖維細(xì)胞在支架上培養(yǎng)形成真皮結(jié)構(gòu)，再進(jìn)一步與角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行復(fù)合培養(yǎng)形成全層結(jié)構(gòu)。和人體皮膚一致的是，全層皮膚模型具備充分的真皮-表皮細(xì)胞相互作用。
目前已有多款3D全層皮膚模型在體外構(gòu)建成功：其中包括法國(guó)的T－Skin、美國(guó)的EpiDerm FT、德國(guó)的Phenion FT以及中國(guó)的FulKutis 。
圖：FulKutis 全層皮膚模型，圖源博溪生物官網(wǎng)
現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)參與全層皮膚模型研究的企業(yè)較多，如伽藍(lán)、貝泰妮、至本等均有一定研究。
其中，伽藍(lán)在2017年申請(qǐng)了“一種3D全層皮膚模型及用于其形成的培養(yǎng)基、制備方法”的專利。此前，在2014年，伽藍(lán)就啟動(dòng)了“3D皮膚細(xì)胞模型”項(xiàng)目，與法國(guó)皮膚實(shí)驗(yàn)室合作，成功用3D生物打印機(jī)打印出亞洲人的皮膚。
除上述三種模型外，在皮膚醫(yī)學(xué)的研究過程中也會(huì)用到一些疾病型的皮膚模型，如痤瘡、菌類感染皮膚模型。
如何應(yīng)用于功效評(píng)價(jià)？
根據(jù)2021年藥監(jiān)局發(fā)布的《化妝品功效宣稱評(píng)價(jià)規(guī)范》，初步判斷，采用3D皮膚模型進(jìn)行的功效評(píng)價(jià)屬于實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)一類——體外試驗(yàn)中組織層面的評(píng)價(jià)。
（注：《化妝品功效宣稱評(píng)價(jià)規(guī)范》將化妝品功效評(píng)價(jià)宣稱試驗(yàn)分為人體功效評(píng)價(jià)試驗(yàn)、消費(fèi)者使用測(cè)試和實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)3類。其中，實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)包括但不限于動(dòng)物試驗(yàn)、體外試驗(yàn)(包括離體器官、組織、細(xì)胞、微生物、理化試驗(yàn)）等。）
圖：截自《化妝品功效宣稱評(píng)價(jià)規(guī)范》
一般來說，不同種類的3D皮膚模型適用的功效評(píng)價(jià)也不同。表皮模型通常用于評(píng)價(jià)皮膚屏障修護(hù)、保濕、UV防護(hù)、經(jīng)皮吸收情況等，黑素皮膚模型用于評(píng)價(jià)美白效果，而全層皮膚模型則用于評(píng)價(jià)抗衰、皮膚含水量變化等相關(guān)功效。
3D表皮模型——屏障修護(hù)、安全性
上文提到，表皮模型模擬的是人體皮膚表皮，表皮中的角質(zhì)層與皮膚屏障息息相關(guān)，故在進(jìn)行屏障修護(hù)功效評(píng)價(jià)時(shí)可用該模型。
有研究顯示，在化妝品屏障增強(qiáng)功效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，利用免疫熒光技術(shù)對(duì)不同處理?xiàng)l件下的 3D表皮模型EpiKutis 進(jìn)行蛋白水平分析。與對(duì)照組相比，樣品處理后，F(xiàn)LG與LOR均顯著升高，證明樣品具有同時(shí)促進(jìn)FLG，LOR表達(dá)，提升皮膚屏障的功能。
（注：FLG是一種與皮膚屏障相關(guān)的蛋白，含量高反映皮膚屏障功能較好；LOR占角質(zhì)層總蛋白的大部分，能加固角質(zhì)層。）
圖：FLG、LOR免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖，截自參考文獻(xiàn)[2]
功效性物質(zhì)發(fā)揮作用需要滲透進(jìn)入活組織，故該模型與人體皮膚相似的皮膚屏障功能也可為經(jīng)皮吸收研究提供有效工具。
除功效性評(píng)價(jià)之外，3D表皮模型更多被用于評(píng)價(jià)化妝品安全性，在這方面已有較為成熟的評(píng)價(jià)方法。
經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）發(fā)布過體外皮膚組織模型的三個(gè)關(guān)鍵OECD測(cè)試指南，包括：a、皮膚腐蝕 （OECD TG 431）；b、皮膚刺激 （OECD TG 439）；c、皮膚敏化（OECD TG 442D），為皮膚模型的安全性評(píng)價(jià)提供了實(shí)踐指南。
3D黑素皮膚模型——美白
基底層的黑素細(xì)胞產(chǎn)生的黑素是皮膚變黑、出現(xiàn)色斑的的“元兇”，故含有黑素細(xì)胞的3D黑素皮膚模型通常用于美白產(chǎn)品多維度的功效評(píng)價(jià)。
測(cè)試時(shí)可以將受試物直接涂抹于皮膚模型表面，UV照射培養(yǎng)后，觀察相對(duì)于對(duì)照組模型的顏色和亮度變化，或定量檢測(cè)表皮中黑素含量、酪氨酸酶活性和黑素合成及轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)情況。
博溪生物總經(jīng)理盧永波在一次演講中，曾展示過雅詩蘭黛專研光透煥白精華素的美白功效評(píng)價(jià)案例：在戶外紫外線（UVB）的照射下，涂抹該產(chǎn)品后的實(shí)驗(yàn)組，直觀上色度明顯比對(duì)照組要淡一些，其他的量化指標(biāo)也能證明其美白效果。
圖：雅詩蘭黛專研光透煥白精華素的美白功效檢測(cè)案例
并且他提到，3D黑素皮膚模型通過呈現(xiàn)組織的黑素分布形態(tài)，可以清晰地看出該產(chǎn)品的原理是抑制黑素合成，或是抑制黑素轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)也可獲悉產(chǎn)品的溫和性情況。
3D全層皮膚模型——抗衰
與皮膚老化密切相關(guān)的膠原蛋白位于真皮層，具有祛皺效果的透明質(zhì)酸，其生理位置處于真皮層基質(zhì)，故在評(píng)價(jià)產(chǎn)品抗衰功效時(shí)可采用包含真皮層的3D全層皮膚模型。有研究表明，一些蛋白質(zhì)指標(biāo)可以作為評(píng)價(jià)中的標(biāo)志物，以量化測(cè)試結(jié)果。
隨著皮膚老化，真皮與表皮的連接減弱、成纖維細(xì)胞數(shù)量減少、以及合成一些重要蛋白的能力減弱——如膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖的含量發(fā)生變化，這些蛋白質(zhì)的含量在一定程度上能反映皮膚強(qiáng)度、皮膚彈性、真皮含水量，從而指示皮膚的衰老情況。
伽藍(lán)集團(tuán)曾用3D全層皮膚模型對(duì)喜馬拉雅雪松精粹和喜默因做過功效評(píng)價(jià)試驗(yàn)。
比如，在研究雪松精粹對(duì)皮膚真皮-表皮連接處（DEJ）的作用時(shí)，結(jié)果顯示該活性物可以明顯提高表皮的厚度，增加皮膚抵抗外界環(huán)境的屏障能力，并且在全層皮膚模型上可以直觀地看到：其能顯著促進(jìn)DEJ重要蛋白層粘連蛋白5（Laminin 5）和VII型膠原蛋白（Collagen VII，Col VII）的表達(dá)。
圖：Laminin 5、Col VII免疫熒光染色結(jié)果，截自參考文獻(xiàn)[6]
（注：DEJ具有緊致表皮，進(jìn)行真皮-表皮間物質(zhì)交換的作用。研究表明，DEJ 的健康與否，直接影響皮膚的整體狀態(tài)，維持健康的DEJ是預(yù)防衰老的關(guān)鍵；Laminin 5和Col VII是DEJ內(nèi)的重要蛋白，兩者表達(dá)量的增加能穩(wěn)固DEJ結(jié)構(gòu)。）
還有華熙生物也做過以全層模型上蛋白質(zhì)含量變化，以顯示產(chǎn)品功效的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)。
另外，有國(guó)外研究顯示，全層皮膚模型可用于評(píng)估新原料引起的DNA損傷（遺傳毒性）情況，在化妝品的安全性評(píng)價(jià)上具有一定意義。
從以上功效評(píng)價(jià)的例子中可以看出，比起細(xì)胞和單純組織的體外試驗(yàn)，3D皮膚模型可以整合基因水平、蛋白水平與組織水平的多維度數(shù)據(jù)。
此外，有學(xué)者表示，傳統(tǒng)功效評(píng)價(jià)采用的動(dòng)物模型與人類在生理功能、組織結(jié)構(gòu)、代謝途徑以及遺傳應(yīng)答等方面具有種間差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人類時(shí)具有不確定性。而人體臨床評(píng)價(jià)對(duì)評(píng)估者的經(jīng)驗(yàn)有一定要求，且成本較高。這2種方法的評(píng)價(jià)周期較長(zhǎng)、重復(fù)性差、精確度低。
而3D皮膚模型相對(duì)來講，試驗(yàn)周期短、實(shí)驗(yàn)條件可控且結(jié)果易于定量，故其在功效評(píng)價(jià)中的運(yùn)用受到越來越多化妝品企業(yè)的重視。
3D生物打??？逐漸接近“真實(shí)”
隨著需求的提升和科研的持續(xù)深入，3D皮膚模型的發(fā)展在不斷貼近人體天然皮膚結(jié)構(gòu)的同時(shí)，生產(chǎn)方式上也持續(xù)更新，以提高模型的精度和可重復(fù)性。
3D生物打印——高精度、可重復(fù)、可定制
上文提到，構(gòu)建體外皮膚模型的方式有組織工程技術(shù)和3D生物打印技術(shù)。率先發(fā)展的組織工程技術(shù)由于對(duì)細(xì)胞和材料的沉積控制有限，故構(gòu)建出的皮膚模型不能完全概括天然皮膚的結(jié)構(gòu)。
而3D生物打印能夠使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）預(yù)先定義活細(xì)胞、生物材料和生長(zhǎng)因子的沉積，從而通過具有高精度和可重復(fù)的逐層打印過程制造可定制的結(jié)構(gòu)，仿生性更強(qiáng)。
3D打印皮膚的制造過程可分為四步：a、前處理：包括皮膚細(xì)胞選擇、生物材料選擇和模型設(shè)計(jì)；b、實(shí)際打印過程；c、后處理：包括3D打印皮膚細(xì)胞的增殖、組織的形成和成熟；d、3D打印皮膚的評(píng)價(jià)：包括皮膚組織的生化和生理特征。
圖：3D打印皮膚的制造過程，圖源藥大妝妍
目前，3D打印的皮膚模型在國(guó)外處于“蓬勃發(fā)展”發(fā)展階段，不少生物科技公司推出了商業(yè)化的皮膚模型。
2020年11月，法國(guó)初創(chuàng)公司CTIBiotech推出了兩種用于皮膚護(hù)理的生物打印全皮膚模型。該公司通過改進(jìn)生物打印專業(yè)知識(shí)，以生產(chǎn)出適用于皮膚護(hù)理應(yīng)用的新模型，可滿足不斷反復(fù)地測(cè)試需求，以評(píng)估皮膚美容產(chǎn)品中所含成分的功效和安全性。
巴斯夫和拜爾斯道夫是最早使用該公司模型的企業(yè)，現(xiàn)在CTIBiotech也正在為更多的企業(yè)和巴黎的臨床醫(yī)院測(cè)試生物打印模型。CTIBiotech還與其他企業(yè)一起開發(fā)了含皮脂細(xì)胞的皮膚模型。
另外，北京深藍(lán)云生物科技有限公司售有CELLINK BIOX 3D生物打印儀器，該儀器的打印原材料為：GelXA Skin生物墨水、Col MA生物墨水；人真皮成纖維細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞。儀器能實(shí)現(xiàn)全厚度皮膚組織模型的3D生物打印。
圖：CELLINK BIOX 3D生物打印儀器，圖源深藍(lán)云生物科技公眾號(hào)
有血管或神經(jīng)組織的皮膚模型
生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步為3D皮膚模型的發(fā)展提供了更為廣闊的空間，一些專家已經(jīng)構(gòu)建出具有血管或神經(jīng)組織的皮膚模型。
韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院Byoung Soo Kim等研究人員，在自行設(shè)計(jì)的多功能生物3D打印平臺(tái)上，利用噴墨和擠出打印兩種工藝構(gòu)建了包含表皮、真皮和皮下組織的體外全層皮膚模型，在該模型真皮層和皮下組織的交界處含有內(nèi)皮化且可灌注的血管。
該模型經(jīng)大分子滲透實(shí)驗(yàn)證明：打印后內(nèi)皮化的血管具有選擇滲透性，具有實(shí)際血管的特定功能。
并且，在多種混合培養(yǎng)液的共同作用下，通過細(xì)胞功能表達(dá)標(biāo)志物的檢測(cè)，證明了與只含有表皮層和真皮層的皮膚模型相比，血管化的全層皮膚組織模型具有與實(shí)際皮膚更接近的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和完整功能，其細(xì)胞功能標(biāo)記物的表達(dá)更為充分。
圖：含血管通道的全層皮膚模型，圖源3D打印分會(huì)中國(guó)機(jī)械工程學(xué)會(huì)
除此之外，巴斯夫利用一家法國(guó)初創(chuàng)公司NETRI的創(chuàng)新技術(shù)，在芯片上搭建了受神經(jīng)支配的衰老皮膚模型。（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊：歐詩漫新推珍珠美白成分/巴斯夫開發(fā)“神經(jīng)皮膚芯片”丨原料新品10）
與傳統(tǒng)通過共培養(yǎng)得到的皮膚模型（上述組織工程建立的皮膚模型屬于這一類）相比，該技術(shù)更準(zhǔn)確地模擬了皮膚內(nèi)部的神經(jīng)生理機(jī)制。
Gattefossé與生物力學(xué)和高分辨率生物學(xué)成像專家BioMeca也聯(lián)合開發(fā)了一種不含任何外源性基質(zhì)的3D真皮微組織模型。
雖然在3D皮膚模型上開展化妝品功效評(píng)價(jià)已經(jīng)成為行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)之一，但有學(xué)者表示，商業(yè)化皮膚模型仍存在一些不足之處：成熟應(yīng)用的大部分皮膚模型缺乏毛囊、汗腺和皮脂腺等皮膚附屬結(jié)構(gòu)；作為單一的組織模型，無法測(cè)試組織和其他器官、生物系統(tǒng)的相互作用；
在有效檢測(cè)長(zhǎng)時(shí)間多次的日常使用功效上，有待進(jìn)一步發(fā)展；皮膚屏障功能弱于真人皮膚，受試物的經(jīng)皮吸收率較高；皮膚模型的供應(yīng)商有限，價(jià)格較高；不同種子細(xì)胞來源的皮膚模型（指構(gòu)建皮膚模型的原細(xì)胞來自不同部位）在測(cè)量指標(biāo)上存在差異等。
有專家認(rèn)為，基于3D皮膚模型的評(píng)價(jià)結(jié)果能在多大功能范圍，多大程度上代表人群的功效反應(yīng)，是人們共同關(guān)注的問題。這個(gè)問題也直接影響了化妝品功效性體外檢測(cè)方法的系統(tǒng)設(shè)計(jì)與實(shí)施。
一些專家也指出了皮膚模型的未來發(fā)展方向，“皮膚模型未來的發(fā)展應(yīng)包括進(jìn)一步積累各種功效原料的多維度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，整合并提高與人體臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)相關(guān)性和預(yù)測(cè)性，以及研究如何延長(zhǎng)皮膚模型的培養(yǎng)時(shí)間，從而進(jìn)行化妝品日常使用功效的評(píng)價(jià)等?！?/p>
3D皮膚模型確實(shí)為化妝品功效評(píng)價(jià)提供了科學(xué)依據(jù)，但也僅是體外功效試驗(yàn)的一種，要對(duì)化妝品功效進(jìn)行全面評(píng)價(jià)仍要結(jié)合多維度的數(shù)據(jù)。
“我們需要整合多維度數(shù)據(jù)來綜合評(píng)價(jià)體外科學(xué)檢測(cè)的功效數(shù)據(jù)，需要實(shí)現(xiàn)多維度的科學(xué)邏輯統(tǒng)一，才能達(dá)到更好的化妝品功效評(píng)價(jià)結(jié)果?！币粚＜以诰C述中表示。
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信息來源：百度百科，premium BEAUTY news，《化妝品功效宣稱評(píng)價(jià)規(guī)范》，博溪生物官網(wǎng)，公眾號(hào)：藥大妝妍 、南極熊3D打印、3D打印分會(huì)中國(guó)機(jī)械工程學(xué)會(huì)、深藍(lán)云生物科技