文|動脈網(wǎng)
專利，是很多中國企業(yè)的切膚之痛。在很長一段時間里，國內(nèi)的醫(yī)療企業(yè)都在被動應對知識產(chǎn)權。巨頭品牌手握知識產(chǎn)權，輕易就能把后進來的分羹者一劍封喉。
11月1日，第一家中國自主品牌的呼吸機企業(yè)怡和嘉業(yè)登陸A股創(chuàng)業(yè)板，在其招股書中，詳細記述了2013年開始，怡和嘉業(yè)和全球呼吸機巨頭瑞思邁的ITC337專利訴訟戰(zhàn)。這是有記錄的中國醫(yī)療器械領域的第一起ITC337案例。
在大多數(shù)人的記憶里，2015年至2017年間，沒有太多值得被記住的事。而在全球?qū)＠麘?zhàn)的歷史上，這些卻是中國企業(yè)的角色轉(zhuǎn)折之年。動脈網(wǎng)通過三家企業(yè)的專利故事，一起回顧那幾年不尋常的專利戰(zhàn)爭。
如今已進入新一段投資生涯的田子睿，也記得是在2017年。
經(jīng)過3年多的鏖戰(zhàn)，田子睿投資的怡和嘉業(yè)，在ITC 337專利訴訟中與全球呼吸機巨頭瑞思邁達成全面和解。這是國內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)首次應訴ITC 337，瑞思邁大概也不會想到，在大多數(shù)同行都被嚇退的案件中，這家當時年收入僅數(shù)千萬的中國企業(yè)竟選擇了對抗。風波過境的2017年，對于怡和嘉業(yè)和田子睿而言，是難得的平靜。
經(jīng)過近一年密集的假說、驗證、再假說、再驗證，2016年夏天，王金和團隊提出的CRISPR/Cas12蛋白反式切割假說，終于積累了足夠的實驗數(shù)據(jù)。緊接著，他們又基于自己的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了CRISPR診斷的新型檢測技術——HOLMES（福爾摩斯）。在那一刻，他似乎看到了一個由中國團隊去推動一項全新技術應用繁榮的光明未來。于是，他們很快申請了國內(nèi)和PCT發(fā)明專利，并基于吐露港生物（ToloBio）這家定位于CRISPR診斷技術的生命科學整體解決方案供應商，開啟了CRISPR診斷技術的產(chǎn)業(yè)化之路。
幾乎同一時刻，曾因解析CRISPR基因編輯技術而斬獲2020年度諾貝爾化學獎的Jennifer Doudna，也正進行著同樣的布局。王金大概也不會想到，他與諾獎得主最密切的關系，竟是在申報CRISPR/Cas12全球診斷專利的競爭中，以短短數(shù)月的時間優(yōu)勢領先了對方，從而掌握了專利上的絕對主動權。
身在蘇南無錫國家高新區(qū)的邵金華，清晰地記得2014到2019年，那是他負重前行的6年。雖然，他在清華大學博士研究方向轉(zhuǎn)化研發(fā)的無創(chuàng)肝臟纖維化檢測產(chǎn)品iLivTouch，填補了國內(nèi)空白，產(chǎn)品一經(jīng)面市便獲得了國內(nèi)外客戶的好評。但他創(chuàng)立的海斯凱爾也同期遭遇了同行法國愛科森公司的漫長知識產(chǎn)權博弈。
雙方的知識產(chǎn)權交鋒不僅在中國的北京、上海等多地，相關碰撞也發(fā)生在海外。在2015年，愛科森在德國提起了海斯凱爾侵犯其專利權的臨時禁令申請。雖然海斯凱爾很快收到了德國杜塞爾多夫地區(qū)法院駁回法國愛科森公司臨時禁令申請的裁定，但邵金華卻深知階段性的勝利還遠遠不是終點，后面還有更大的硬仗要打，律師和團隊可能很快就需要準備后續(xù)可能發(fā)生的一審、乃至二審的法律程序。
但凡是親歷過全球?qū)＠麘?zhàn)的人都知道，專利戰(zhàn)沒有終點，每一次勝負都只是中場戰(zhàn)事的注腳。
專利戰(zhàn)是一場持久戰(zhàn)
與法庭上痛快的一錘定音相反，幾乎所有的專利戰(zhàn)都是曠日持久的拉鋸戰(zhàn)。
10月末，美國國際貿(mào)易委員會（ITC）裁定，包括深圳麥瑞科林、江蘇長豐醫(yī)療等在內(nèi)的5家中國企業(yè)的植絨拭子不侵犯Copan提及的相關專利權。在這個專利侵權案中，Copan總共將8家中國企業(yè)列為被告，只有前述5家積極應訴。而他們最終迎來的這場勝利，耗時2年、耗資7500多萬元。
而這只是專利戰(zhàn)中十分難得的簡單情形。邵金華告訴動脈網(wǎng)，海斯凱爾經(jīng)歷了若干年，包括專利無效、商標無效、專利侵權、商標侵權、不正當競爭等在內(nèi)的一系列國內(nèi)外紛爭。國外企業(yè)往往有備而來，他們一旦感受到潛在對手出現(xiàn)或者市場份額受威脅時，往往會有一整套的組合拳，一頓猛擊，希望通過知識產(chǎn)權領域的戰(zhàn)爭消滅往往還沒有在知識產(chǎn)權領域做好充分準備的國內(nèi)企業(yè)。
2007年10月，愛科森自主研發(fā)的無創(chuàng)肝臟纖維化檢測儀進入國內(nèi)市場。在中國這樣一個肝病大國，這類檢測設備的臨床需求顯而易見。不過，由于價格昂貴，盡管愛科森在全球形成壟斷之勢，但無創(chuàng)肝臟纖維化檢測技術仍沒能普及開。
據(jù)邵金華回憶，在iLivTouch系列產(chǎn)品上市之初，愛科森的年裝機量在中國約在百臺左右，海斯凱爾卻很快做到后來者居上。愛科森對此十分警惕，“他們曾多次表示想收購海斯凱爾”邵金華向動脈網(wǎng)透露，但對海斯凱爾創(chuàng)業(yè)團隊而言，海斯凱爾并不是一樁生意，而是基礎研究跨向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，以及用自主創(chuàng)新去改變臨床實踐的人生追求。
1993年，在國內(nèi)生物醫(yī)學工程領域知名專家白凈教授帶領下，清華大學團隊就在國內(nèi)率先開始了彈性成像技術的基礎研究。在多項國家科研基金持續(xù)支持下，到2004年前后，師從白凈教授攻讀博士學位的邵金華研究的彈性成像方法在肝臟纖維化檢測中的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出色，這為后來的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化奠定了基礎。幾乎在同一時期，法國的研究團隊也驗證了彈性成像技術的臨床價值，搶先一步在歐洲啟動了成果轉(zhuǎn)化，有了后來的愛科森和相關產(chǎn)品。而邵金華博士畢業(yè)，創(chuàng)立海斯凱爾，是在2010年。
商業(yè)化晚人一步，邵金華曾考慮過可能出現(xiàn)的知識產(chǎn)權紛爭，在海斯凱爾成立之初就布局了底層的核心技術專利。所以當他們與愛科森的因收購不成而反目成仇時，海斯凱爾面對包括虛假宣傳、專利無效、專利侵權、商標無效、商標侵權等多個類型，幾乎覆蓋了所有知識產(chǎn)權糾紛領域的各項訴訟時，雖然倍感壓力，但也堅信最后的勝利會屬于自己。
從2014年開始，對方先是在互聯(lián)網(wǎng)平臺發(fā)布公開視頻，指控海斯凱爾產(chǎn)品功能缺陷，后又在發(fā)起了針對海斯凱爾的系列訴訟之后以律師函的形式推送給海斯凱爾的客戶，以期望達到客戶對海斯凱爾持續(xù)經(jīng)營能力的質(zhì)疑，海斯凱爾以“商業(yè)詆毀”將對方起訴到法院，最終法院認定對方構(gòu)成商業(yè)詆毀，判令其立即停止違法行為、消除影響以及賠償損失。
邵金華告訴動脈網(wǎng)，與愛科森反復拉鋸的那段時間，海斯凱爾的發(fā)展也不可避免受到了影響。有部分訂單被迫延期，有一些客戶悄悄流失。海斯凱爾團隊需要做出比平時大得多的工作，去重建客戶對海斯凱爾品牌的信任，甚至有些時候，他們連解釋的機會都沒有。
“被國際巨頭盯上，也要看到負面背后的正面，說明我們的產(chǎn)品已經(jīng)做得非常出色，也說明公司的發(fā)展有前景?！痹诤Ｋ箘P爾與愛科森之間，博弈持續(xù)多年，海斯凱爾幸運的打贏了絕大部分知識產(chǎn)權訴訟，邵金華也逐漸適應了這種節(jié)奏，“但具體到特定時點，對于特定企業(yè)，每一次的博弈都生死攸關?！?/p>
如今，海斯凱爾的全球戰(zhàn)略仍在按照節(jié)奏鋪開，在邵金華看來，以知識產(chǎn)權為底層邏輯的競爭只是企業(yè)間商業(yè)競爭的另外一個戰(zhàn)場，只要中國的創(chuàng)新企業(yè)持續(xù)往產(chǎn)業(yè)鏈、技術鏈上游升級，只要越來越多的中國企業(yè)走向全球，那國內(nèi)企業(yè)與海外巨頭的知識產(chǎn)權紛爭就不會消失。
與巨頭的專利拉鋸，田子睿也深有體會。在怡和嘉業(yè)與瑞思邁之間，也曾有過反復拉鋸。
接到瑞思邁在美國的ITC 337訴訟后不久，怡和嘉業(yè)在2013年10月向中國國家知識產(chǎn)權局專利復審委員會，對瑞思邁的涉及面罩和呼吸機的5件發(fā)明專利提起了無效程序。其中，有4項申請在數(shù)月后即得到了國家局的支持。
同年11月，瑞思邁在德國指控怡和嘉業(yè)侵犯其3項涉及呼吸機和面罩歐洲專利的德國部分，并向怡和嘉業(yè)提起侵權訴訟、申請并取得了臨時禁令。這直接導致了怡和嘉業(yè)參展產(chǎn)品在德國杜塞爾多夫的展會上被當?shù)鼐娇哿簦古_也被直接封鎖，此行為也將雙方的專利之爭拖入白熱化。
時至今日，無論是被國內(nèi)最高法判定專利有效的海斯凱爾，還是與瑞思邁達成5年和解的怡和嘉業(yè)，專利之爭都遠未結(jié)束。這是一場鏖戰(zhàn)，隨時都要厲兵秣馬。
關口前移
正如前文所講，面對巨頭的專利大刀，但凡選擇正面應對的企業(yè)，在專利方面都并非赤膊上陣，而事到臨頭卻又往往感覺準備不夠充足。談及與Jennifer的專利之爭時，王金也有點惋惜，當初沒有在技術的核心數(shù)據(jù)收集完成后立即啟動專利申請，因為專利戰(zhàn)中的勝算多來自申請時間（即優(yōu)先權）的優(yōu)勢。
專利戰(zhàn)的關口前移，甚至不用等到產(chǎn)品上市，勝負便早有定數(shù)，這也是不爭的事實。
隨著Cas12蛋白序列在早期被公開，它的多重功能陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。其中，Broad研究所張鋒教授團隊率先證明，這個蛋白可以被用于基因編輯。隨后，王金團隊在研究Cas12蛋白體外切割單鏈DNA（ssDNA）的實驗時發(fā)現(xiàn)，該蛋白在完成靶標序列的識別和切割的同時，會產(chǎn)生大量的短核酸片段。
多次實驗下來，他們推測，Cas12蛋白應該是在向?qū)NA引導下識別了靶標核酸后，被激發(fā)出了ssDNA的亂切活性，從而可以將體系中任意的序列切碎，不需要其與向?qū)NA配對。隨即，王金團隊提出了“反式切割”假說，并在2015年底到2016年中，通過一系列嚴謹?shù)膶嶒烌炞C了該假說，并證明了該活性在Cas12a家族蛋白中普遍存在。值得一提的是，該活性不僅是在CRISPR系統(tǒng)中，也是在自然界中被首次發(fā)現(xiàn)。以此為基礎，王金團隊進一步開發(fā)了名為“HOLMES（注：大偵探福爾摩斯）”的CRISPR診斷技術，并通過吐露港公司來加速這項技術的應用推廣。
Cas12的反式切割活性，能夠快速將目標核酸的序列信息特異地轉(zhuǎn)化為可被儀器檢測的熒光信號，并在轉(zhuǎn)化的過程中將信號放大，提升了檢測靈敏度，因而是一種特異高效的分子診斷新方法。2018年，Science雜志更是把CRISPR診斷技術譽為“下一代分子診斷”技術，這讓王金更堅定了推動CRISPR診斷技術走向產(chǎn)業(yè)化的信心。今年，Nature雜志又把CRISPR診斷技術也列為了本年度最值得關注的7項技術之一，這也預示著這項年輕的檢測技術已經(jīng)跑步進入了爆發(fā)的前夜。
2020年5月，美國FDA授予Sherlock Bio公司開發(fā)的CRISPR試劑盒緊急使用授權（EUA），用于檢測導致COVID-19的新冠病毒，這也是FDA批準的首款基于CRISPR技術的試劑盒。
2022年11月，吐露港生物和Sherlock Biosciences簽署合作協(xié)議，在雙方原有大中華區(qū)和美國兩個市場開展合作的基礎上，進一步簽署了全世界范圍內(nèi)的“CRISPR診斷專利交叉授權”合作協(xié)議。
應用端的快速進展，也讓CRISPR診斷的底層專利顯得尤為重要。而就在王金博士團隊推進Cas12國際專利和進行全球市場布局的同時，Jennifer團隊也在美國遞交了類似技術的專利申請，而且這兩個專利保護的權利要求內(nèi)容非常類似。盡管王金團隊提交專利的優(yōu)先權日比Jennifer團隊早了4個多月，而當他們通過PCT專利進入美國前，Jennifer團隊在美國的專利申請已經(jīng)被快速批準，這多少給吐露港生物的全球化之路帶來了一定的挑戰(zhàn)。
根據(jù)PCT規(guī)定，企業(yè)需要在本國專利獲授權后的12個月內(nèi)，確定是否向PCT提交申請。在這之后，企業(yè)通常還有18個月的時間來落地PCT框架內(nèi)的國際專利申請。王金和Jennifer在美國的專利之爭就源于這30個月的時間差，如果吐露港公司最終放棄進入美國市場，那么Jennifer就可以守住在美國的專利；而現(xiàn)在吐露港最終進入了美國市場，那么從吐露港擁有專利申請優(yōu)先權的角度來看，吐露港最終將贏得美國的專利之爭。除美國外，吐露港生物在全球近20個國家和地區(qū)進行了專利布局，目前已經(jīng)在多個國家和地區(qū)獲得了專利授權。
“這個過程非常驚險。兩個團隊做了相同的基礎發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了相同的應用技術，并且申請專利的保護內(nèi)容也基本一致，最終就只能看誰的申請日期更早，誰就擁有主動權?！蓖踅鸶嬖V動脈網(wǎng)，吐露港生物由于申請時間早于對方數(shù)月，因此在專利上更有勝算，“我們很有信心，現(xiàn)在各國的專利法都規(guī)定的比較明確，先申請先得的原則基本可以保障。”
事實也的確是在向王金說的方向發(fā)展。在王金和Jennifer的專利都先后被公開后，由于王金的專利優(yōu)先權日確定早于Jennifer，所以手握Cas13底層診斷專利的Broad研究所也選擇了聯(lián)手吐露港生物來強強合作?！癈RISPR診斷目前主要是有兩條技術路徑，其中一條是Cas12路徑，也就是我們的HOLMES技術，另一條則是Broad張鋒教授開發(fā)的Cas13路徑，及SHERLOCK技術。在張鋒教授的推動下，吐露港和張鋒教授領銜創(chuàng)立的Sherlock Bio公司于2020年成功簽署了中美兩國的專利交叉授權。吐露港利用Cas12診斷在美國的獨家專利權交換了Sherlock Bio的Cas13診斷在大中華區(qū)的獨家專利權?！蓖踅鸶嬖V動脈網(wǎng)，在今年的11月，雙方又簽署了新的協(xié)議，將合作范圍延伸至中美之外的全球市場。“和Sherlock簽署的這兩份專利交叉授權協(xié)議，不僅讓吐露港掌握了CRISPR診斷領域的全部底層專利，從而使得中國企業(yè)在CRISPR診斷領域不會受制于人，而且該協(xié)議也進一步加強了吐露港和國際頂級團隊的合作關系，使得吐露港在未來的國際競爭中能夠掌握一定的主動權，不至于單打獨斗?！?/p>
專利戰(zhàn)沒有贏家
沒有一家企業(yè)，會純粹為了維護自身的法律權益去發(fā)動專利戰(zhàn)，自然也不會有企業(yè)逞匹夫之勇去奮起反擊。專利戰(zhàn)的底層邏輯，仍是商業(yè)利益的考量。
只不過，專利戰(zhàn)中，矛與盾從產(chǎn)品、渠道等換成了更為底層的技術優(yōu)先要求權。在動脈網(wǎng)看來，專利戰(zhàn)早已不是只有硬著頭皮去抗的當頭棒喝，恰恰卻是那些具有硬核技術實力的國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)，爭奪全球市場的難得機遇。
在國外巨頭把持技術專利的時期，國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)除了支付大額的專利使用費，如果不想等到專利過期而錯失市場先機，便只能繞開對方的專利，這種做法卻很容易落入巨頭們事先布局好的專利保護范圍。而由此構(gòu)建的市場壁壘是高度不穩(wěn)定的，畢竟巨頭一旦發(fā)起專利戰(zhàn)，被控侵權者只能倉皇而走。如今，他們可以做更多的事情去構(gòu)建更堅實的市場壁壘。
一方面，國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)可以更早啟動知識產(chǎn)權壁壘的構(gòu)筑工作，在關口前移的專利戰(zhàn)中做到唯快不破。國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)可以更早啟動知識產(chǎn)權壁壘的構(gòu)筑工作，在關口前移的專利戰(zhàn)中做到唯快不破。在王金看來，在與Jennifer團隊驚險的拉鋸戰(zhàn)中，對時間節(jié)點的把握非常關鍵。
他認為，在這件事情上，吐露港生物就有兩個小的教訓，第一，CRISPR診斷技術國內(nèi)專利的申請時間還可以更早，“我們的專利數(shù)據(jù)非常全面，和我們發(fā)表的論文數(shù)據(jù)是基本一致的。而事實上，專利申請的時間還可以更早些，那樣的話，或許我們與Jennifer團隊之間的競爭就可以避免了?！钡诙瑢τ谥匾膶＠?，可以加快PCT專利申請和國家落地，還可以直接到一些重要的國家遞交申請。如果吐露港生物彼時直接在美國遞交申請，或許就可以攔截掉Jennifer團隊在美國申請專利的機會，后續(xù)的這些競爭也就不存在了。
與Jennifer之間的專利競爭，毫無疑問也進一步堅定了王金對研發(fā)投入的信心。“企業(yè)需要加強研發(fā)，特別是在原創(chuàng)的基礎技術層面。我們與Jennifer之間的競爭優(yōu)勢，也是得益于研發(fā)帶來的專利申請時間上的領先。我們過去擁有不錯的技術和專利基礎，未來也會通過不斷的研發(fā)投入來強化我們在CRISPR診斷領域的領導地位。只要掌握了底層技術和專利上的主動權，我們就能在國際的市場競爭中不被別人卡脖子?！?/p>
作為CRISPR診斷技術的發(fā)明者和底層專利的擁有者，吐露港目前正與IVD同行通力協(xié)作，共同推進CRISPR診斷產(chǎn)業(yè)生態(tài)的健康發(fā)展。我們堅信，隨著國家對基礎研發(fā)投入的不斷加碼，對知識產(chǎn)權保護的日益加強，未來中國會不斷涌現(xiàn)像吐露港這樣擁有底層技術的創(chuàng)新性企業(yè)，進而推動著“中國制造”走向“世界智造”。
另一方面，國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)還可以構(gòu)建更全面的知識產(chǎn)權壁壘，從而在專利持久戰(zhàn)中把握更大的勝算。邵金華告訴動脈網(wǎng)，實際上，專利除了有與無，還有好與壞的差別。在技術領域中，有些東西原本是公開的，比如某些原理，在產(chǎn)品化的過程中，如何將原理變?yōu)楫a(chǎn)品，會涉及特定的技術路線和方案，專利通常對此進行保護。一個專利，如果寫得足夠好，是有可能覆蓋所有的技術路徑，或者通過幾個專利來實現(xiàn)全面覆蓋。
田子睿也指出，以往企業(yè)大多傾向于專門針對核心產(chǎn)品的核心技術申請專利保護，隨著專利戰(zhàn)的延長和擴容，越來越多企業(yè)在嘗試構(gòu)建專利池，將短期內(nèi)不會應用到產(chǎn)品上的關鍵節(jié)點也納入專利護城河內(nèi)，從而卡位競爭對手，“企業(yè)是否具備全球競爭能力是我們的重要投資標準，雖然專利構(gòu)建費時費力，我們還是希望企業(yè)能夠在發(fā)展過程中逐步建立接軌國際的專利能力?！?/p>
誠然，專利戰(zhàn)沒有贏家，只有時刻武裝的戰(zhàn)士。我們更希望看到，未來的專利戰(zhàn)并非單純消耗企業(yè)實力，更是他們攻城掠地的工具。