文｜動脈網(wǎng)
近日，國內(nèi)器官移植企業(yè)健耕醫(yī)藥向上交所遞交招股書，沖擊科創(chuàng)板。公司擬募資10.23億元，預(yù)計用于器官移植創(chuàng)新研發(fā)平臺研發(fā)、腎臟移植設(shè)備的國產(chǎn)化、升級以及肝移植設(shè)備及移植領(lǐng)域體外診斷試劑產(chǎn)品注冊及推廣。
健耕醫(yī)藥IPO資金用途
此次并非健耕醫(yī)藥首次沖擊A股市場，公司曾在2020年5月申報科創(chuàng)板上市，已通過問并被安排在當(dāng)年12月18日上會。但在上會前一晚，上交所貼出了健耕醫(yī)藥主動撤回申請的公告。
與初次交表相比，健耕醫(yī)藥此次募資用途的重心更偏向于產(chǎn)品的升級與推廣。報告期內(nèi)，發(fā)行人腎臟灌注耗材銷售收入分別為26,194.20萬元、28,552.43萬元、33,738.51萬元及 8,707.04 萬元；占主營業(yè)務(wù)收入的比例分別為 71.54%、73.53%、75.87%及 83.98%，一條產(chǎn)線占據(jù)了企業(yè)絕大部分營收。融資完成后，健耕醫(yī)藥有望打破單一業(yè)務(wù)面臨的潛在危機，有效擴大公司未來可以觸及的市場。
健耕醫(yī)藥主營業(yè)務(wù)收入構(gòu)成
供應(yīng)短缺與術(shù)后高死亡率，器官移植必須面對的兩個問題
器官移植是指將有活力的供體器官通過手術(shù)轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi)，以替代已經(jīng)喪失功能的器官。
目前，人體內(nèi)大部分器官已能實現(xiàn)移植，如心臟、肺、肝、腎臟、胰、小腸等。此外，角膜和血管等組織的移植也已經(jīng)非常成熟。
腎移植俗稱“換腎”，是將健康者的腎臟移植給有腎臟病變并喪失腎臟功能的患者。人體有左右兩個腎臟，通常一個腎臟就可以支持正常的代謝需求。
當(dāng)雙側(cè)腎臟功能均喪失時，或是慢性腎功能不全發(fā)展至終末期，腎臟移植都是可行情況下的首選治療方案。此外，相比腹膜、血液透析，腎移植在長期存活率、生存質(zhì)量和治療成本等方面均有明顯優(yōu)勢。
然而，擁有成熟的腎移植技術(shù)并不意味著每一位患者都能得到相應(yīng)的治療。
腎移植主要是通過配型的方法來進(jìn)行，但匱乏的腎源與可能不配型不成功，很多患者直到病逝也未能等到治療機會。參考國際器官捐獻(xiàn)與移植注冊數(shù)據(jù)，2020年底有超過34.54萬名患者仍在等待器官移植，當(dāng)年的腎臟移植等候名單有23103名患者，因未等到腎源遺憾去世。
還有一組數(shù)據(jù)能夠更為直接地闡述現(xiàn)狀：全球有逾266萬名接受透析治療的終末期腎病患者，僅有5.65%患者能夠獲得腎臟移植。
供體短缺的矛盾在我國更為突出。招股書中曾提到，2020年，美國器官捐獻(xiàn)率每百萬人口/38人，器官移植的供需比約為1:4；我國公民逝世后器官捐獻(xiàn)率每百萬人口/3.6人，器官移植的供需比約為1:30。根據(jù)美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）2021年報，美國的腎移植中位等候時間超過 50 個月；而在中國，這一數(shù)字可能會更長。
器官移植術(shù)后長期存活率不高是患者面臨的另一道難題。
盡管移植手術(shù)技術(shù)和新型免疫抑制劑的發(fā)展，腎移植術(shù)后的短期生存率已有大幅提升，但移植物慢性排斥反應(yīng)的存在，患者術(shù)后的長期存活仍充滿挑戰(zhàn)。根據(jù)USRDS 2021年度報告，公民逝世后器官捐獻(xiàn)/活體捐獻(xiàn)的腎移植后十年生存率為49.5%/65.5%。
感染是腎移植術(shù)后早期死亡最常見的原因，與術(shù)后免疫抑制過度、營養(yǎng)不良及術(shù)后并發(fā)癥等有關(guān)。以免疫抑制過度為例。對于已經(jīng)完成腎移植的患者，免疫抑制不足可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)，造成移植物結(jié)構(gòu)損傷、移植物功能丟失、再移植困難；免疫抑制過度又會增加發(fā)生感染和腫瘤的風(fēng)險。長期、持續(xù)地關(guān)懷與照護對于此類患者非常重要，醫(yī)生需要對于患者的免疫狀態(tài)、移植器官狀態(tài)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測和調(diào)整，盡早發(fā)現(xiàn)問題并干預(yù)處理。
解決供體稀缺與后期延長器官移植術(shù)后長期存活率兩個問題，需要不同的角色以不同的方式參與解決。
器官捐獻(xiàn)涉及社會、倫理、宗教、政治等多層次問題，立足于各國的文化和國情。西班牙、法國等每百萬人口器官捐獻(xiàn)率排名靠前的國家推行的是“默認(rèn)同意”，即生前未明確表示拒絕捐獻(xiàn)者均被推定為器官捐獻(xiàn)者；美國大部分州采用了領(lǐng)取駕照時登記捐獻(xiàn)器官意愿的制度。
近年來已有多個國家的政策做出積極改變。荷蘭和英格蘭的新器官捐獻(xiàn)法于2020 年生效，推行“默認(rèn)同意”。我國也正在持續(xù)積極宣傳器官捐獻(xiàn)的理念，期望在長期增加器官捐獻(xiàn)數(shù)量，盡可能緩解供體短缺問題。
相較之下，如何延長患者器官移植術(shù)后的長期存活率，則需要專業(yè)人員參與解答。目前，醫(yī)院、醫(yī)生、企業(yè)正在共同優(yōu)化器官移植全流程，不斷提高器官移植手術(shù)的質(zhì)量，盡可能提高患者的術(shù)后長期存活率。
創(chuàng)新技術(shù)顛覆市場，機械灌注有望迅速崛起
作為器官移植領(lǐng)域處于全球領(lǐng)先位置的醫(yī)療器械產(chǎn)品及服務(wù)提供商，健耕醫(yī)藥現(xiàn)有的產(chǎn)品線包括了移植術(shù)中器官保存、運輸、評估及修復(fù)的設(shè)備、移植醫(yī)用配套耗材、體外診斷試劑，覆蓋了器官移植術(shù)前評估、圍術(shù)期處理、術(shù)后長期管理的全階段。其中，移植器官保存及修復(fù)產(chǎn)品線是公司營收的主要來源。
據(jù)健耕醫(yī)藥介紹，離體器官保存主要分為靜態(tài)冷保存與機械灌注兩種技術(shù)路徑。
靜態(tài)冷保存（SCS）又稱“冰桶”保存，即將離體器官放置于 4℃左右的器官保存液中，通過低溫環(huán)境抑制器官的新陳代謝和酶類的分解來減輕器官損傷。SCS 目前仍是臨床最常使用的技術(shù)。
機械灌注是一種相對創(chuàng)新的的器官保存、轉(zhuǎn)運方式，器官獲取后將其血管連接至器官機械灌注系統(tǒng)。系統(tǒng)在器官保存、轉(zhuǎn)運階段將灌流液持續(xù)至灌注離體器官，同時供給離體器官氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)等。
由于當(dāng)下供體器官短缺形勢嚴(yán)峻，世界各國都不得不采取措施擴大供體來源，采納由心臟死亡器官捐獻(xiàn)（DCD）、老年供者、肥胖供者等組成的邊緣供體（ECD）。
雖然將DCD納入采納范圍可使供體來源增加2.5-4.0倍，但DCD供腎在血液循環(huán)停止后經(jīng)歷較長時間熱缺血，造成移植物功能延遲恢復(fù)（DGF）和原發(fā)性移植物無功能（PNF）發(fā)生率顯著增加，DCD供肝的膽管并發(fā)癥發(fā)生率也出現(xiàn)顯著升高。此外，供體存在的如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等原發(fā)病也會增加DGF和PNF的發(fā)生。
在這一背景下，ECD采納面臨在器官遺棄、供體短缺，和供腎質(zhì)量不佳、并發(fā)癥多之間審慎選擇的困境。對于這一類器官，SCS技術(shù)已經(jīng)無法滿足臨床需要。
相較于SCS，機械灌注將循環(huán)液及營養(yǎng)底物經(jīng)供體器官動脈連續(xù)泵入，能夠沖洗供體器官血管內(nèi)紅細(xì)胞、微血栓和代謝物，更為接近生理狀態(tài)；并能通過動態(tài)監(jiān)測灌注流量、阻力指數(shù)等參數(shù)評估器官活力，同步實現(xiàn)器官保存與修復(fù)。機械灌注技術(shù)對延長器官的保存時限，改善和評估器官質(zhì)量具有重要價值，因而有望逐步取代SCS，成為器官移植的主要保存、轉(zhuǎn)運方式。
健耕醫(yī)藥押注的是機械灌注下的低溫機械灌注，其核心產(chǎn)品LifePort腎臟灌注運轉(zhuǎn)箱是臨床上使用最廣泛的低溫機械灌注類產(chǎn)品，也是目前唯一在中國、北美、歐洲三大市場均取得注冊證的腎臟機械灌注產(chǎn)品，被近40個國家和地區(qū)、數(shù)百家OPO或移植中心使用。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的兩篇基于LifePort腎臟低溫機械灌注系統(tǒng)的大規(guī)模隨機對照臨床試驗的短期和長期隨訪結(jié)果，顯示HMP能顯著降低腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率，提高移植腎1年和3年存活率；尤其是對于ECD供腎功能有明顯改善，有助于擴大供體范圍，同時提供器官評估的客觀指標(biāo)，減少因供體器官質(zhì)量問題造成的術(shù)后風(fēng)險和不必要的器官遺棄。
隨機對照雙盲試驗研究
在腎臟機械灌注領(lǐng)域，健耕醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)的主要競爭對手包括美國的Waters Medical System、荷蘭的XVIVO。中國市場中，健耕醫(yī)藥是唯一取得腎臟機械灌注產(chǎn)品NMPA注冊證的企業(yè)，尚無成熟競爭對手。
打破天花板，縱向擴張是關(guān)鍵
盡管健耕醫(yī)藥在全球腎臟機械灌注賽道處于絕對領(lǐng)先地位，但器官保存及修復(fù)產(chǎn)品的市場容量受限于公民逝世后捐獻(xiàn)人數(shù)和器官移植手術(shù)量，相關(guān)數(shù)字很少發(fā)生大規(guī)模衰退或增長。因此，要在長期之中保持可持續(xù)增長，不止于健耕醫(yī)藥，行業(yè)中的每一家企業(yè)都需規(guī)劃產(chǎn)線的擴充方向。
先談橫向擴張。機械灌注設(shè)備制造處于器官移植領(lǐng)域中的上游位置，可以選擇切入中游開發(fā)移植領(lǐng)域體外診斷試劑，亦可沖擊下游介入患者術(shù)后管理。
健耕醫(yī)藥目前在免疫抑制藥物TDM領(lǐng)域有所布局。開發(fā)了多系列的乳膠增強競爭免疫比濁分析法TDM試劑，其中的他克莫司測定試劑盒（乳膠增強免疫抑制法）和環(huán)孢霉素測定試劑盒（乳膠增強免疫抑制法）產(chǎn)品已成功在國內(nèi)獲批上市。
但也需注意，產(chǎn)品獲批與后續(xù)的商業(yè)化并無顯著因果關(guān)系。國內(nèi)免疫抑制藥物市場集中度極高、粘性較強，近一半被雅培占據(jù)，西門子約占45%，剩余少量份額主要由羅氏占據(jù)。這些 IVD 巨頭有廣泛的試劑盒產(chǎn)品線，并生產(chǎn)體外診斷設(shè)備，具有較大競爭優(yōu)勢。健耕醫(yī)藥很難打破格局。
移植分型和抗體檢測領(lǐng)域與器官移植患者術(shù)后監(jiān)測領(lǐng)域同樣出現(xiàn)跨國企業(yè)壟斷的現(xiàn)象。移植分型和抗體檢測領(lǐng)域中，中國市場由 One Lambda（Thermo Fisher Scientific 子公司）及 Immucor 壟斷；器官移植患者術(shù)后監(jiān)測領(lǐng)域，美國的市場參與者有 CareDx、Natera 和收購 TGI 后的 Eurofins，CareDx 占據(jù)主要市場份額，而國內(nèi)尚沒有獲批的dd-cfDNA等器官移植患者術(shù)后監(jiān)測產(chǎn)品。
依靠政策優(yōu)勢，健耕醫(yī)藥有可能憑借政策優(yōu)勢一定程度移植領(lǐng)域體外診斷試劑的國產(chǎn)替代，但要進(jìn)一步擴大市場份額，企業(yè)必須拿出差異性的產(chǎn)品，以效益換取勝利。
橫向擴張是一種更有挑戰(zhàn)但能有效避開競爭對手的擴張方式。借助于腎臟機械灌注研發(fā)經(jīng)驗與臨床積累，健耕醫(yī)藥能夠更為迅速地向肝臟等器官的機械灌注技術(shù)發(fā)起沖擊。
全球器官移植手術(shù)量情況
肝移植手術(shù)量在實體器官移植中排名第二，肝移植是很多終末期肝病的唯一有效治療方法，也是一些遺傳代謝疾病唯一有效的治療手段。
SCS是臨床上主流的肝臟保存方式，但即使是各項指標(biāo)優(yōu)秀的標(biāo)準(zhǔn)供肝，也僅能提供12小時的保存時間。而ECD肝臟的保存時間更短，且供肝保存質(zhì)量難以評估，丟棄率較高。
2020-2021年英國僅29%DCD供肝最終移植入受者體內(nèi)，在美國該數(shù)據(jù)為26%。因此，學(xué)界正將目光聚焦于肝臟機械灌注；已有許多研究表明機械灌注能顯著減輕缺血再灌注損傷（IRI），改善ECD肝臟移植預(yù)后。
主流的肝臟機械灌注分為常溫灌注與低溫灌注兩種技術(shù)路徑。肝臟常溫機械灌注（NMP）的灌注溫度維持在35-38℃，器官處于生理代謝狀態(tài)，耗氧量大，灌注需使用氧合的血液制品。優(yōu)勢在于可以通過膽汁生成和乳酸清除率來評估肝臟質(zhì)量，作為平臺未來有治療遞送的應(yīng)用空間；缺點在于短暫灌注中止也會造成肝臟二次缺血、血制品相關(guān)風(fēng)險、操作復(fù)雜、灌注成本高。
肝臟低溫機械灌注（HMP）的灌注溫度維持在0-12℃，低溫狀態(tài)下肝臟代謝受抑制。優(yōu)勢在于低溫下肝臟對缺血的耐受度更高，缺血造成的術(shù)后膽道并發(fā)癥率降低，且短暫的技術(shù)故障不會導(dǎo)致器官熱缺血損傷、造成功能丟失；缺點在于低溫下肝臟功能評估指標(biāo)較NMP少。
肝臟NMP和HMP有各自的優(yōu)缺點，并不完全處于競爭關(guān)系，可服務(wù)于不同的供體和治療場景，未來也存在HMP與NMP聯(lián)合使用于同一供體的應(yīng)用前景。
目前已實現(xiàn)商業(yè)化的肝臟機械灌注設(shè)備中，Transmedics與OrganOx兩家企業(yè)均應(yīng)用NMP技術(shù)，XVIVO則采用為可調(diào)溫灌注系統(tǒng)。相較之下，健耕醫(yī)療的肝臟機械灌注采用HMP技術(shù)，預(yù)計將與已上市設(shè)備形成差異化競爭。
值得注意的是，目前歐美市場已獲批的肝臟灌注設(shè)備上市時間較短，操作較復(fù)雜，臨床接受度仍處于低位，沒有獲得廣泛使用；而在中國，還沒有一款肝臟機械灌注設(shè)備獲批。
此背景下，健耕醫(yī)療的肝臟灌注產(chǎn)品系美國目前唯一進(jìn)入FDA注冊階段的肝臟低溫機械灌注產(chǎn)品，亦會在未來布局中國市場。若能成功獲得審批，健耕醫(yī)療有望借助突破性技術(shù)改寫市場格局。