文|聚美麗 小栗子

在微博、小紅書等社交平臺上，有一款微針眼膜被網(wǎng)友所推崇，這款來自日本的眼膜據(jù)稱擁有“可溶性微晶”專利技術(shù)，眼膜表面排列著多根微針，能注入表皮深層，使玻尿酸更易吸收。

經(jīng)天貓旗艦店查詢，該品牌眼膜的價格不菲，基礎(chǔ)眼膜產(chǎn)品嘗鮮價69元/對，高密度版則高達298元/對。這款眼膜所謂的“可溶性微晶”指的是什么？是否真的是一項“逆齡黑科技”？

可溶性“微晶”在技術(shù)上也稱“微針”，是微針技術(shù)的一種類型，而微針是物理促滲技術(shù)中使皮膚微孔化的一種形式。

從應(yīng)用領(lǐng)域來看，微針技術(shù)整體的應(yīng)用大致可以分為醫(yī)藥醫(yī)療領(lǐng)域和輕醫(yī)美領(lǐng)域，根據(jù)觀研報告網(wǎng)發(fā)布的《2022年中國微針行業(yè)分析報告-行業(yè)全景評估與投資規(guī)劃分析》顯示，歐美地區(qū)偏向于將微針用于生物醫(yī)藥，我國則與日韓發(fā)展相似偏向于輕醫(yī)美。

報告中也指出，其中的可溶性微針因為有較多優(yōu)點，國內(nèi)外在這方面的技術(shù)研究最為豐富，相應(yīng)的我國可溶性微針企業(yè)的競爭也更為激烈。

據(jù)不完全統(tǒng)計，今年國內(nèi)就有3家企業(yè)先后獲得投資，3月中科微針（北京）科技有限公司（下文簡稱中科微針）獲阿里投資，6月優(yōu)微（珠海）生物科技有限公司（下文簡稱優(yōu)微生物）獲千驥資本近億元B輪獨家投資，8月武漢天時維生物科技有限公司（下文簡稱天時維）又獲數(shù)千萬元A輪融資。

在國內(nèi)，除了一些可溶性微針生產(chǎn)企業(yè)的融資外，已有不少可溶性微針產(chǎn)品在售。例如天時維旗下的儷齡之密在售眼膜和面貼膜；中科微針相關(guān)的中科思媄在售眼膜；麥吉麗也有一款微晶眼膜；還有新濟薇娜的撫紋膜、眼膜等等。

突破真皮層限制，且“可溶”于皮膚

現(xiàn)在化妝品中的可溶性微針事實上來源于一種新型的經(jīng)皮給藥技術(shù)。1976年，Gerstel 和Place首次提出微針遞送藥物的概念。直到1998年，Henry等發(fā)表了首篇微針技術(shù)遞送藥物的研究。近年來，微針作為一種高效經(jīng)皮藥物輸送的新技術(shù)得到了廣泛研究。

微針是指直徑小于幾十微米、長度為25~2000μm的針狀結(jié)構(gòu)。微針透皮給藥是由數(shù)枚至數(shù)百枚細小微針組成的陣列，通過刺穿皮膚上角質(zhì)層，產(chǎn)生允許藥物分子直接傳入皮下的通道，實現(xiàn)藥物輸送；微針給藥具有不易刺激神經(jīng)末梢，不會或較少產(chǎn)生疼痛感等優(yōu)點。

圖：微針刺入皮膚示意圖，截自參考文獻[2]

根據(jù)藥物釋放機制的不同，微針可以分為實心微針、中空微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針5種類型。

實心微針在醫(yī)美領(lǐng)域早有應(yīng)用，主要用于疤痕的治療、美白、除皺、去除黃褐斑等，在醫(yī)院和美容院都有微針美容項目。江南大學(xué)副教授杜立永在接受中國國際美博會采訪時指出，實心（固體）微針相當(dāng)于美容器械，使用時需要搭配促滲儀（一種提供振動的小型設(shè)備）。

現(xiàn)在也有企業(yè)開發(fā)出了一種新型的硅納米晶片（納晶），結(jié)合促滲儀，能有效打開皮膚通道，安全、微創(chuàng)地促進功效成分吸收，且操作簡單，個人在家便可以使用。蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司便是生產(chǎn)這種納米晶片和相關(guān)儀器的企業(yè)。

與其他類型的微針相比，可溶性微針的制備工藝簡單、制備材料豐富、交叉感染風(fēng)險低、無尖銳廢棄物殘留，且在一定程度上提高了微針的載藥量，擴大了微針的應(yīng)用范圍，也更適合應(yīng)用于化妝品，結(jié)合相關(guān)技術(shù)便能生產(chǎn)出直接使用的微晶貼片。

早在2005年，就有研發(fā)人員制備了首個可溶性微針?？扇苄晕⑨樣伤苄圆牧现苽涠?，將藥物分散于針體中，使用時微針根據(jù)“戳和釋放”原理進行給藥，即給藥時微針插入皮膚，針體與皮膚間質(zhì)液接觸后溶解，藥物在局部釋放。

例如上文提到的多個品牌的眼膜產(chǎn)品，如儷齡之密、麥吉麗、中科思媄等，在使用時，眼膜貼在眼周，膜上的可溶性微針刺破表皮，一段時間后，針體與皮膚間質(zhì)接觸溶解，針體內(nèi)的活性成分便由此遞送到皮膚表皮下。

目前，制備可溶性微針最常用的基質(zhì)材料是透明質(zhì)酸鈉（HA）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），這2種材料被FDA批準(zhǔn)用于非腸道藥物產(chǎn)品。

HA即玻尿酸是一種具有良好生物相容性、高度黏彈性、可塑性、滲透性的生物材料和藥物載體。相對分子質(zhì)量不同的HA，力學(xué)特性不同，制備微針時可根據(jù)需求選擇不同相對分子量的HA。

現(xiàn)在，HA已廣泛用于可溶性微針的制備，可溶性微針貼于皮膚上時，HA可在組織液中迅速溶解，并在體內(nèi)進行生物降解。HA作為基質(zhì)針體被溶解吸收后，本身對皮膚就有抗皺作用，消費者已經(jīng)有了廣泛的認(rèn)知，這也是可溶性微針被開發(fā)用于美容美體的一個原因。

生產(chǎn)技術(shù)上，目前可溶性微針的制備方法包括溶劑澆鑄、光刻、液滴空氣吹法、3D 打印、拉伸平版印刷法、熱壓、微模塑法和超聲波焊接等。其中，3D打印在該領(lǐng)域的應(yīng)用較為新型，光刻技術(shù)也因其精確性得到一定應(yīng)用（本文不詳細展開，具體內(nèi)容可參考文獻[2])

國內(nèi)已有品牌和代工廠“入局”，但出眾者寡

據(jù)文獻及相關(guān)資料顯示，目前可溶性微針在藥物遞送領(lǐng)域尚未有上市產(chǎn)品，上市產(chǎn)品均為化妝品?；瘖y品領(lǐng)域應(yīng)用的“搶先一步”某種程度上也推動了可溶性微針的進一步發(fā)展。

世界上首個成功上市的可溶性微針美容產(chǎn)品，是日本Cosmed制藥公司使用透明質(zhì)酸鈉和膠原蛋白研發(fā)的用于美白、祛斑的微針產(chǎn)品MicroHyala ，前文提到的Quanis克奧妮斯便是Cosmed制藥公司旗下的、主要售賣采用玻尿酸微針技術(shù)的抗衰老護膚品的品牌。

后續(xù)研發(fā)人員也進一步開發(fā)了可溶性微針在美容美體方面的應(yīng)用，例如：

Xie等開發(fā)了一種治療皮膚增生性瘢痕的博來霉素載藥可溶性微針（BMN）。BMN具有足夠的機械強度插入皮膚，博來霉素可溶性微針可以抑制人增生性瘢痕成纖維細胞（HHSFB）的增殖和轉(zhuǎn)化生長因子b1（TGF-b1）的分泌，為治療增生性瘢痕提供一條方便、高效、微創(chuàng)的途徑。

Aung等使用HPMC/PVP（羥丙甲纖維素/聚乙烯基吡咯烷酮）基質(zhì)開發(fā)了負(fù)載α-熊果苷的可溶性微針用于皮膚美白，與傳統(tǒng)制劑相比，可溶性微針中α-熊果苷的經(jīng)皮滲透量為凝膠制劑的4倍。

市面上某些產(chǎn)品的有效成分也不限于玻尿酸，部分品牌如中科思媄也會在可溶性微針中注入煙酰胺、光果甘草根提取物、傳明酸等活性成分，讓更多成分遞送至表皮下。

目前在中國市場上的可溶性微針產(chǎn)品主要來源于中日生產(chǎn)，經(jīng)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)查詢系統(tǒng)查詢，國內(nèi)首個注冊國產(chǎn)特殊化妝品的微晶產(chǎn)品為“高教授微晶祛斑膜”，批準(zhǔn)日期為2021年3月10日。

圖：高教授微晶祛斑膜注冊信息，截自國家藥監(jiān)局化妝品數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)

該產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)為中科微針（重慶）科技有限公司，該公司為中科微針的全資子公司。據(jù)相關(guān)介紹，該產(chǎn)品是中科院理化研究所高云華團隊的研發(fā)成果，高云華也是中科微針的法定代表人。

而國內(nèi)首個進行備案的微晶相關(guān)國產(chǎn)普通化妝品為廣州新濟薇娜生物科技有限公司（下文簡稱廣州新濟）的一款微晶眼貼，備案時間為2017年5月16日，但目前處于“已注銷“狀態(tài)。最早的仍處于正常狀態(tài)的備案信息是優(yōu)微生物的微晶眼貼，備案時間為2019年9月30日。

根據(jù)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)信息，記者進行整理發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)市場上可溶性微針化妝品生產(chǎn)或銷售的相關(guān)公司約有11家，部分企業(yè)除經(jīng)營品牌外，也提供OEM/ODM合作服務(wù)。

從整理情況來看，目前國內(nèi)市場上可溶性微針產(chǎn)品情況呈現(xiàn)出以下幾個特點：

1）產(chǎn)品類型主要集中在眼膜

以上表中提到的公司和品牌基本都有眼膜產(chǎn)品，并且將眼膜作為微晶的主打產(chǎn)品，像聽研、麥吉麗、太陽社、克奧妮斯、NAVISION等品牌微晶產(chǎn)品有且僅有眼膜。

提供OEM/ODM服務(wù)的幾家企業(yè)，如天時維、優(yōu)微生物、中科微針、廣州新濟等也生產(chǎn)除眼膜之外的面膜、祛痘貼、淡紋貼等產(chǎn)品，原理大同小異，但是微晶中含有的成分、微晶排列的密度以及長度可能有所區(qū)別。

2）提供化妝品OEM/ODM服務(wù)的企業(yè)也生產(chǎn)藥用貼片

表中可以看到，目前國內(nèi)已有幾家企業(yè)提供化妝品微晶的OEM/ODM服務(wù)，但是微晶型化妝品在市面上并沒有引起較大關(guān)注。

不過這幾家企業(yè)除了提供化妝品方面的服務(wù)外，企業(yè)本身也注重可溶性微針?biāo)幱觅N片的生產(chǎn)以及提供相應(yīng)服務(wù)，這在生產(chǎn)質(zhì)量上給予了化妝品一定保證。

3）基質(zhì)載體多為透明質(zhì)酸鈉

上文提到，透明質(zhì)酸鈉是常用的可溶性微針基質(zhì)載體之一，因為透明質(zhì)酸鈉在皮膚中本身的功效，故在化妝品中更為廣泛應(yīng)用，并且目前產(chǎn)品中宣稱的補水、淡紋功效也主要來源于透明質(zhì)酸鈉。

基質(zhì)材料中能否添加其他更多成分，已有部分產(chǎn)品添加，就這點上，可溶性微針之于實心微針儀器或者納晶儀器的局限性就顯現(xiàn)出來了。

納晶或者實心微針儀器可以根據(jù)需要導(dǎo)入滲透多種成分，無需考慮生產(chǎn)問題；但是可溶性微針中添加所需成分時，仍需考慮該成分能否添加到基質(zhì)中的生產(chǎn)問題。

4）主打微晶產(chǎn)品的品牌還未被大眾熟知

目前，微晶產(chǎn)品處于一種“品牌為人知，但產(chǎn)品不為人知”或干脆“品牌、產(chǎn)品均不為人知”的情況。表中提到的公司和品牌以微晶產(chǎn)品主打且擁有一定知名度的，僅有日本的Quanis克奧妮斯。

圖：截自克奧尼斯天貓旗艦店

技術(shù)上“不斷向前”，使用上存在不良反應(yīng)

隨著可溶性微針的進一步應(yīng)用，生產(chǎn)技術(shù)上朝著細化和多樣化的方向發(fā)展。目前，可根據(jù)治療需求選擇不同的制備材料及針體形狀，制備出快速釋放、控釋、緩釋以及刺激響應(yīng)釋放藥物等新型可溶性微針。

前段時間，優(yōu)微生物便推出了獨有的子彈頭形狀的微晶，能減少微晶體進入皮膚的阻力和增加滲入皮膚內(nèi)的體積，并且在承載量和可承受的按壓力度上都更優(yōu)于其他形狀。

圖：截自優(yōu)微生物公眾號

另外，不久前，新濟集團旗下廣州新濟藥業(yè)有限公司和廣州新濟薇娜生物科技有限公司共同申請的微針芯片和制備方法專利（Microneedle Chip and Manufacturing Method Thereof）獲由美國專利商標(biāo)局頒發(fā)的專利授權(quán)（專利號：US11452853）。

據(jù)悉，該專利為精密微灌注芯片制備技術(shù)，該技術(shù)通過特定的模具直接微灌注形成微晶芯片，是目前最可能大批量生產(chǎn)可溶性微晶芯片的方法?？煽朔后w的粘度、液面張力、空氣栓等問題，使溶液及膠體狀液體進入微孔，最終成型，形成可溶性微晶芯片，能產(chǎn)業(yè)化、自動化且系統(tǒng)化地生產(chǎn)。

上文提到，含有微晶名稱的可溶性微針產(chǎn)品都已經(jīng)進行過普通化妝品的備案或特殊化妝品的注冊，但可溶性微針本身以及生產(chǎn)、評價上仍然存在一些問題：

1）技術(shù)上的一些“困境”

大多數(shù)聚合物材料和碳水化合物制備可溶性微針時機械強度不足，刺入皮膚時可能發(fā)生彎曲、斷裂等情況，影響微針的療效。此外，可溶性微針的工業(yè)化生產(chǎn)需要無菌條件，批量生產(chǎn)面臨許多困難需要進一步解決。

2）存在不良反應(yīng)

可溶性微針在使用時，制備用的聚合物在體內(nèi)溶解后可能會有部分沉積于皮膚中，形成肉芽、局部產(chǎn)生紅斑或積聚在體內(nèi)器官中，長期產(chǎn)生的影響目前尚不完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)的常見不良反應(yīng)包括作用部位出現(xiàn)輕微、短暫的紅斑和水腫。

3）尚未有完善的質(zhì)量評價體系

關(guān)于使用可溶性微針后皮膚刺激性和恢復(fù)情況的質(zhì)量評價，曾有科學(xué)家試圖通過一種“Draize”方法量化使用微針前后皮膚產(chǎn)生紅斑、水腫的程度來評價微針對皮膚的刺激性，但存在主觀性問題。

也有用經(jīng)皮水分丟失（TEWL）來評價微針使用前后皮膚的恢復(fù)情況，但需要考慮由于皮膚的彈性微針給藥通道恢復(fù)，TEWL值會隨著時間的推移而緩慢降低的情況。

除了對皮膚刺激性需要作出評價外，可溶性微針的物理特性、機械強度、體外滲透性、體內(nèi)藥代動力學(xué)以及穩(wěn)定性等方面都需要完善的評價體系和標(biāo)準(zhǔn)，但目前并未建立。在化妝品領(lǐng)域僅有藥監(jiān)局的化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)可以進行輔助監(jiān)督管理。

目前，可溶性微針在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用還未被消費者所熟知，生產(chǎn)技術(shù)和評價體系上也存在一些問題待解決，但是作為一項經(jīng)皮滲透技術(shù)仍然具有許多優(yōu)點且被看好，我國的可溶性微針相關(guān)企業(yè)競爭或?qū)⒅饾u顯現(xiàn)。

參考文獻：

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