文｜動脈新醫(yī)藥
過去三個月，動脈新醫(yī)藥對類器官、器官芯片或其他上游公司進行了系列訪談，并統(tǒng)一歸類到了“類器官”這一寬泛的領域。上月底，我們的類器官行業(yè)盤點文章發(fā)出后，得到一些資深業(yè)內人士反饋：雖然行業(yè)發(fā)展迅速，但把所有相關公司歸為類器官賽道并不準確，國內對類器官與器官芯片的界定與理解也存在模糊地帶。
有關注該領域的投資人也表達了相同的觀點，他直接指出：“相比于歐美同行，在行業(yè)認知上，我們還是有一些差距的，整個產業(yè)鏈甚至包括監(jiān)管機構，對概念的認知理解都在升級迭代的過程中?！?/p>
在行業(yè)發(fā)展早期，有定義模糊或分歧是正?，F象。但隨著近期動脈新醫(yī)藥訪談的進一步深入，我們越來越意識到，“類器官“和“器官芯片”的概念厘清與逐步規(guī)范，對之后行業(yè)有序競爭和發(fā)展有多么重要，也只有這樣，國內相關產業(yè)才能與歐美看齊甚至有所超越。
“在國內，以后關于類器官、器官芯片的定義會被一再討論，也一定會越來越清晰?！币晃毁Y深業(yè)內人士說，“當然，我們也需要監(jiān)管機構，比如CDE去推動這件事?！?/p>
當我們在討論“類器官”時，我們在討論什么？
這個已經被用得太多的句式，卻十分適用于目前的“類器官“行業(yè)。
首先，我們看到，國內外討論的重心有所不同。目前國內的相關政策，還是較為強調“類器官”這一概念，如2021年科技部下發(fā)的通知中，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃中首批啟動重點專項任務。CDE也是將類器官列入基因治療及針對基因修飾細胞治療產品的指導原則當中，“當缺少合適的動物模型滿足試驗需要時，可以使用類器官等替代性模型開展試驗”。
如果觀察歐美公司的業(yè)務與產品，以及美國政府的相關文件，可以發(fā)現更多提及的是“器官芯片”與“微生理系統(tǒng)”概念。
如美國眾議院在今年6月通過的《2022年食品和藥品修正案》，是將器官芯片和微生理系統(tǒng)作為獨立的藥物非臨床實驗評估體系納入法案。今年的里程碑事件，FDA批準的也是基于“器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥（NCT04658472）進入臨床試驗等。
美國NIH、FDA和國防部更是早在2011年就牽頭推出了 “微生理系統(tǒng)” 計劃（MPS 計劃），把器官芯片技術的開發(fā)和應用上升到國家戰(zhàn)略層面。經過十余年的發(fā)展，美國政府與各高?？蒲袡C構、藥企、生物科技公司，甚至科技巨頭合作，不斷展開測試，完善器官芯片的標準，以促進它作為藥物研發(fā)新技術的開發(fā)和使用。
經過10多年的探索，FDA對于微生理系統(tǒng)與器官芯片的定義與要求在持續(xù)進化。在FDA給出的定義中，器官芯片是微生理系統(tǒng)（MPS）的一個子集，微生理系統(tǒng)的設計旨在為細胞提供和支持物理（溫度、pH 和氧氣）/生化/電氣/機械（流動或拉伸）/結構/形態(tài)等條件，能夠具有器官或組織功能。
在動脈新醫(yī)藥的訪談中，行業(yè)人士傾向于將類器官和器官芯片歸為兩條不同路線。類器官指利用成體干細胞或多能干細胞進行體外三維培養(yǎng)而形成的具有一定空間結構的組織類似物，通過原代細胞培養(yǎng)或通過iPSC培養(yǎng)，可成為一種人源化細胞的來源，屬于發(fā)育生物學概念，常被提及的類器官鼻祖Hans Clevers就是發(fā)育生物學出身。
器官芯片則是多學科高度交叉的前沿技術，涵蓋了物理、化學、生物學、材料學、工程學和微機電等多個學科。器官芯片本身是精密儀器，能夠為兩種或兩種以上的細胞培養(yǎng)提供環(huán)境，且通過灌流方案實現細胞在動態(tài)受力狀態(tài)下的長期培養(yǎng)，最重要的，是能夠為實現器官功能提供必要的支持。
比如Emulate的芯片具有真空裝置，可以通過擠壓伸縮模擬肺泡的收縮、腸道的蠕動等等功能。
簡單對比兩者，就是類器官無法系統(tǒng)化，對人體環(huán)境模擬能力有限，即類器官是對人體微小組織的模擬，藥物代謝、器官之間的相互作用等必須靠器官芯片承載，如果想逐漸代替動物模型、在藥物研發(fā)中發(fā)揮價值，最終需要器官芯片完成。
援引行業(yè)人士觀點，類器官與器官芯片“兩者并不沖突”，器官芯片建模時需要類器官作為來源，高質量的類器官，且“兩者總歸要合二為一的，也就是走向‘醫(yī)工結合’”。
除了類器官和器官芯片，我們也觀察到國內還有一些其他概念名詞。比如腫瘤類器官，讓人困惑的地方在于：腫瘤本身并非器官。但從相關公司的業(yè)務介紹來看，腫瘤類器官應是對照tumoroids（有譯為腫瘤小體或類腫瘤）一詞，即：將患者腫瘤組織分離打碎成相同規(guī)格的微球，在體外建立類似體內的微環(huán)境中進行3D培養(yǎng)。
海外公司Xilis就是專注這一業(yè)務，通過Xilis的技術平臺，癌癥患者的組織樣本可維持與原發(fā)組織樣本中發(fā)現的相同的異質性腫瘤微環(huán)境，從而代表患者的完整疾病狀態(tài)。
類器官芯片一詞，也有不少公司在使用，但本身器官芯片是無法養(yǎng)類器官的，因為器官芯片和類器官是兩種形態(tài)，前者是模擬血管的灌流狀態(tài)，而類器官的操作方法是用粘稠度很高的膠讓細胞分化。
不過根據類器官芯片的闡述，更多是指將器官芯片與類器官相整合，促進類器官結構更仿生，功能更成熟等。但如果從這一點出發(fā)，類器官本就是器官芯片的一種細胞來源，可以把分化好的類器官提取出來鋪到芯片上，從而模擬人體系統(tǒng)。
商業(yè)化探索，行業(yè)去偽存真，都需撥開概念“云霧”
在行業(yè)發(fā)展早期，有各種各樣的名詞、概念出現是正常的現象。但類器官與器官芯片技術已走出了實驗室，甚至來到臨床醫(yī)生和患者面前，行業(yè)急需撥開概念的“云霧”。
目前，類器官和器官芯片公司在產業(yè)鏈條上可以有多種定位，如更專注上游材料，通過材料創(chuàng)新以及提升類器官培養(yǎng)的自動化水平，提高類器官的經濟性、準確性和可重復性；或者以提供器官芯片產品和配套儀器為主，如Emulate和Mimetas；又或面向臨床應用進行開發(fā)，通過自動化儀器為腫瘤患者提供個性化治療；也有既提供產品也為提供CRO藥物測試等服務，如InSphero；還有一些公司更偏向于biotech公司，希望結合器官芯片進行疾病建模，再結合AI、干濕結合等方法去發(fā)現新的靶點。
在商業(yè)化嘗試上，公司業(yè)務不會朝著一個方向走，在摸索和探索的過程中，很多公司是多線并進的。
例如，在國內，就有公司的定位是“做整個類器官和器官芯片行業(yè)”。雖然戰(zhàn)略重心在器官芯片業(yè)務，也更看好器官芯片未來的發(fā)展前景，但是考慮到目前國內市場的特點，“同時不愿意放棄類器官這么大的一個市場?！?/p>
也有公司最開始走“生物線”，做材料以及類器官模型，之后引用微流控技術，希望向器官芯片業(yè)務拓展。同時還可以看到一些公司定位于biotech或pharma tech，將類器官和器官芯片用作技術手段。
動脈新醫(yī)藥觀察到，國內的類器官與器官芯片公司較為普遍的路徑是：第一階段，開發(fā)類器官模型、芯片，布局精準醫(yī)療藥敏篩查領域。第二階段，基于藥敏篩查積累的數據逐步和藥企合作，布局藥物適應癥拓展或試水新藥研發(fā)。最后，一些公司會前瞻性地儲備布局再生醫(yī)學領域。
國內公司紛紛將精準醫(yī)療作為起步業(yè)務，和國內市場環(huán)境有關。中國作為生物醫(yī)藥領域潛在的最大市場，具有市場規(guī)模的優(yōu)勢。特別是在臨床上面，每年都有幾百萬的新增腫瘤患者，患者群體龐大。
這樣的嘗試是合乎情理的，我們也看到國內很多公司在努力解決倫理合規(guī)的問題，即：類器官原料從何而來，取樣如何合法，應該受到什么樣的監(jiān)管，以及最終是否可用于盈利性目的。
但從歐美國家來看，器官芯片從很早就和藥物研發(fā)緊密掛鉤。
美國器官芯片研究第I期可追溯至2012年，開發(fā)最基礎的芯片與類器官和細胞；第II期研究從2015年開始，將芯片與細胞結合在一起，并與包括葛蘭素史克在內的40家藥廠發(fā)起藥物測試合作；第III期研究自2017年開始，構建了多種疾病模型，并用藥物對疾病模型進行篩選。
目前在全球范圍內，也是美國在主導對這項技術的定義和應用。想要在這項關鍵的生物技術上取得進展，就必須與國際前沿進展看齊。
有器官芯片公司的技術負責人表示：“器官芯片的最終目標是在體外也能進行正確的藥物評價，不能為了做芯片而做，而是要在現有工業(yè)條件的基礎下，設計一個具有功能性能夠滿足標準的芯片?！?/p>
舉例來說，在FDA規(guī)定的標準中，肝臟芯片要有4種細胞，cyp450酶活性能持續(xù)14到28天，才被認為是合格的。
在動脈新醫(yī)藥的訪談中發(fā)現，也有不少投資人意識到類器官和器官芯片的價值最終會釋放在B端，有資深投資人坦言：“如果只是用樣本做測試，那類器官模型基本就可以解決了。但是如果想做新藥的研發(fā)，最后一定還是要落到器官芯片，這塊業(yè)務也是最‘正途’的?！?/p>
行業(yè)已經處于商業(yè)化探索過程中，因此對類器官與器官芯片技術的“定義”顯得尤為重要。
今年下半年FDA各種利好政策法案的出現，引發(fā)國內市場關注與公司的集中曝光，但也不乏“渾水摸魚者”：將業(yè)務向類器官概念貼靠，或者對自身技術有超出事實的闡述，以期在熱潮中抬高估值。
只有明確定義，撥開云霧，或者說是“去偽存真”，真正有價值的新技術才能凸顯出來，得到市場的認可，釋放更多商業(yè)化可能，并規(guī)范行業(yè)的發(fā)展路徑。
如果一直混淆視聽，缺乏清晰行業(yè)定義與規(guī)定，可能會出現亂象，重蹈早年細胞治療領域的一些覆轍，市場爆發(fā)不僅不會促進行業(yè)的發(fā)展，還會傷害到類器官與器官芯片技術本身。
新技術成長，需要“愛護”
當前沿技術的應用前景逐漸浮現時，人們會習慣性地將新賽道與過往賽道做對比，幫助判斷賽道的規(guī)模性與成長性。
有說法將類器官與器官芯片賽道類比于2014年或者2015年的NGS，在無創(chuàng)產前篩查、罕見未診斷疾病、腫瘤伴隨診斷等方向上，NGS已經提示了相應的效用和收益。Hans Clevers把類器官定義為NGD，即Next Generation Diagnosis，相對于NGS來說，NGD更處于一個快速的成長期。對應地，有人期待類器官賽道跑出自己的Illumina。
也有將類器官歸類于生命科學工具，邏輯與CRO行業(yè)類似，有賣水人的角色和邏輯，以及抗風險能力和自身營收能力，可看到階段性里程碑。
一個新技術出現，開始肯定會被賦予很大的想象空間，會被預期能解決很多問題。但在真正執(zhí)行過程中就遇到更多具體困難，行業(yè)會再慢慢冷靜下來，然后這里面最能體現價值的一部分又會逐漸地被認可。
類器官和器官芯片領域規(guī)?；砷L所面對的主要問題是仍缺乏標準化，這是行業(yè)與投資人的共同認知。
大橡科技CEO周宇表示：“器官芯片的功能指標達到什么程度才能應用于藥企的研發(fā)管線，其實這些標準已經有了，只是暫時還未受到監(jiān)管機構或官方認證，但我們在開發(fā)這些模型的時候，都應把這些標準作為參考?！?/p>
“怎么能讓藥企大規(guī)模地使用器官芯片來做這個藥物研發(fā)？這要看藥監(jiān)局的政策，如果藥監(jiān)局能夠接受器官芯片測試的數據作為臨床前研究數據的一部分，比如細化到某個肺泡芯片做出來的數據能代替動物實驗，那么指向性就非常明顯，藥企也會去用的。”復星醫(yī)藥旗下基金復健資本董事總經理周志博直言道，“現在為什么沒有到這一步？就是驗證的數據不足?！?/p>
沒有標準指導，或者缺乏非常有效的實際案例，難以讓監(jiān)管機構或下游客戶完全信任。
我們看到國內類器官與器官芯片公司對下游客戶的需求把握能力在逐步提升，比如去滿足藥企嚴格的數據要求：藥篩的臨床數據是否完整，是否有藥物耐受的數據，疾病模型建立以后的穩(wěn)定性，等等。或者是快速了解藥企需要的試驗條件，能夠根據藥企研發(fā)的需求改進器官芯片的測試環(huán)境。
國內也正在制定類器官模型與器官芯片的各項標準。今年9月舉行的干細胞創(chuàng)新平臺大會發(fā)布了干細胞領域一系列相關標準，其中包括《人腸癌類器官》《人腸道類器官》團體標準；東南大學顧忠澤教授團隊牽頭制定的《皮膚芯片通用技術要求》也已立項公示。不少公司在國際性的器官芯片或微生理系統(tǒng)相關組織上占有一席之地，和全球范圍內的同行站在一起討論，爭取中國在技術上的話語權。
總體來說，在“類器官”和“器官芯片”這樣一個具有戰(zhàn)略意義的領域，形成共識既需要頂層設計與指導，也需要行業(yè)人士推動。
正如此前丹望醫(yī)療創(chuàng)始人華國強博士在動脈新醫(yī)藥的主題活動上所講，“類器官和器官芯片技術就像旭日東升，但是也需要我們來愛護技術，讓它慢慢成熟、規(guī)范起來?！?/p>