文|創(chuàng)瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯|Meister Xia

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• 去年4月，歐盟委員會發(fā)布了一份監(jiān)管工作未來路線圖，預計2030年將會有上千種有害物質(zhì)列入消費者用品禁用添加物名錄中，其中包括內(nèi)分泌干擾物。
• 內(nèi)分泌干擾物有別于普通有毒物質(zhì)，其攝入劑量和產(chǎn)生的反應不成正比。即使是極微小的劑量，仍會引發(fā)長期健康問題。暴露在低劑量、多種類的干擾物混合物中亦然。
• EDC-MixRisk項目的學者研究了兒童健康狀況和母親內(nèi)分泌干擾物接觸程度之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了多種對大腦發(fā)育有害的常見物質(zhì)。
• 這些物質(zhì)共11種，包括鄰苯二甲酸鹽、全氟化合物、酚類物質(zhì)，會阻礙兒童的認知發(fā)育。
• 如果使用了EDC-MixRisk項目提倡的限值，規(guī)范日常用品中的化學物質(zhì)，能讓57%的婦女避免暴露在內(nèi)分泌干擾物濃度過高的環(huán)境中。

近日，歐盟正在制定一份消費品禁止添加的有毒物質(zhì)“黑名單”，但對于內(nèi)分泌干擾物，該如何管控呢？這一困擾了毒理學家二十余年的問題已不容回避。一種物質(zhì)無論其化學結(jié)構(gòu)或用途，只要能干擾生物內(nèi)分泌系統(tǒng)諸環(huán)節(jié)并導致異常效應，便屬于內(nèi)分泌干擾物。在塑料、化妝品、油漆、甚至果蔬農(nóng)殘中，都有內(nèi)分泌干擾物的身影。

鄰苯二甲酸酯、全氟化合物、對羥基苯甲酸酯等化學物質(zhì)都有內(nèi)分泌干擾作用。它們在生物體內(nèi)長年累月積累的效應難以預測。在相關(guān)規(guī)定中，往往會設置一個劑量管控值，產(chǎn)品含有的、或者向周圍環(huán)境釋放的有害物質(zhì)只要低于這一標準，就被視為無害，不會對消費者或勞動者產(chǎn)生負面影響。這一思路看似簡單又合理。

亟需改變的監(jiān)管理念

“毒性取決于劑量”是毒理學的原理，并不適用于內(nèi)分泌學。以氰化物為例：它雖然是一種毒素，但極少量攝入不構(gòu)成風險。氰化物甚至存在于繡球花葉、蘋果核、櫻桃核中，但我們顯然沒必要因此禁種果樹。

若氰化物是內(nèi)分泌干擾物，則不能以上述方式對待。內(nèi)分泌干擾物在生物體內(nèi)的作用機理有別于毒素，攝入劑量和產(chǎn)生的反應不成正比。

”兒童在大腦發(fā)育期或其他生長關(guān)鍵期接觸內(nèi)分泌干擾物，即使是極微小的劑量，仍會引發(fā)長期健康問題。“

同一個個體，多次接觸不同種類、微小劑量的內(nèi)分泌干擾物，日后也會產(chǎn)生負面影響。該效應被稱為“雞尾酒效應”。因此，在制定監(jiān)管規(guī)定時，衡量內(nèi)分泌干擾物的不良作用是個大難題。歐洲的幾家研究機構(gòu)和美國的西奈山伊坎醫(yī)學院共同開展的EDC-MixRisk項目正試圖攻克這一難關(guān)。該項目組于2015-2019年期間獲得了歐盟委員會“地平線2020”計劃的資助，并于去年2月發(fā)布了突破性的研究成果 [1]。

Jean-Baptiste Fini是項目組論文作者之一，也是一名專攻內(nèi)分泌干擾物的生物學家。他指出：“我們的思路是研究多種物質(zhì)的混合物對健康的影響，而非每種物質(zhì)單獨的作用，以求更真實地反映現(xiàn)實中的情況。疾病往往是環(huán)境中多種有害物質(zhì)共同作用的結(jié)果，而每一種物質(zhì)的暴露劑量都很低，且未超過現(xiàn)有的監(jiān)管標準。”

EDC-MixRisk項目組的目標，是利用現(xiàn)有的瑞典SELMA項目資源，以擴大實驗樣本數(shù)量，更有效地分析有害物質(zhì)的風險。SELMA項目對兩千余名妊娠婦女及其新生兒從妊娠第十周起開展跟蹤研究 [2]。EDC-MixRisk項目組將重點關(guān)注兒童的健康和母親內(nèi)分泌干擾物接觸程度之間的關(guān)聯(lián)。

內(nèi)分泌干擾物對大腦發(fā)育的不利影響

Fini指出：“我們從多重維度分析了兒童的健康狀況，發(fā)表的第一篇論文是關(guān)于兒童的認知能力的?！毖芯空甙l(fā)現(xiàn)了11種對胎兒有害、可能導致出生后語言發(fā)育遲緩的物質(zhì)，其中包括鄰苯二甲酸鹽、全氟化合物、酚類——這些物質(zhì)都是毒理學家所熟知的有害物質(zhì)，且有些屬于管控物質(zhì)。

“辨別出了這十余種內(nèi)分泌干擾物后，我們將其混合物提交給多個合作實驗室開展一系列分析?！睂W者們觀察了其對培養(yǎng)皿中的人體細胞，以及斑馬魚、非洲爪蟾等成熟動物模型的作用。這一研究課題的價值在于將流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)和受控實驗結(jié)果有機結(jié)合在了一起。

負責人體細胞實驗的米蘭大學學者發(fā)現(xiàn)，混合物會導致細胞發(fā)生重編程——即基因激活方式發(fā)生改變，特別是與學習障礙有關(guān)的基因。

負責動物模型研究的法國國家自然歷史博物館和瑞典哥德堡大學發(fā)現(xiàn)，混合物會影響兩棲動物和斑馬魚幼體的甲狀腺發(fā)育，不過其作用機理與人類細胞內(nèi)不同，涉及不同的基因。Fini解釋：“這說明，所有脊椎動物都會因內(nèi)分泌干擾物發(fā)生生理變化（尤其是神經(jīng)系統(tǒng)變化），水生動物和哺乳動物受影響的基因有差異?！?/p>

創(chuàng)新的風險分析手段

上述研究結(jié)果以及許多其他研究都證明，在胚胎發(fā)育期，接觸的內(nèi)分泌干擾物即使低于規(guī)定限值，也會帶來風險。

但EDC-MixRisk項目最主要的價值在于內(nèi)分泌干擾物混合物的風險分析。據(jù)Fini介紹：“這一復雜但創(chuàng)新的手段是由西奈山伊坎醫(yī)學院統(tǒng)計學專家Chris Genning提出的。”她利用實驗數(shù)據(jù)，成功地計算了混合物的風險高低，并推算出保護兒童認知發(fā)育不受影響的混合物暴露最低限值。

“如果使用了Genning提出的限值規(guī)范日常用品中的化學物質(zhì)，能讓57%的婦女避免暴露在內(nèi)分泌干擾物濃度過高的環(huán)境中?！?/p>

在EDC-MixRisk項目開展的同時，歐洲各國也在考慮修改相關(guān)規(guī)定。去年4月，歐盟委員會發(fā)布了一份監(jiān)管工作未來路線圖，預計2030年將會有上千種有害物質(zhì)列入消費者用品禁用添加物名錄中[3]。名錄擴增將成為監(jiān)管的一大進步，而內(nèi)分泌干擾物則是考量的重點對象。EDC-MixRisk項目的研究成果或許能在這一方面提供借鑒意義。

參考資料：

1.N. Caporale et al., Science (2022), 375, 6582 doi: 10.1126/science.abe8244

2.C G Bornehag et al., Paediatr Perinat Epidemiol. (2012) 26:456–67. doi: 10.1111/j.1365–3016. 2012.01314.x

3.https://single-market-economy.ec.europa.eu/news/sustainable-chemicals-commission-advances-work-restrictions-harmful-chemical-substances-2022–04-25_en