文|動(dòng)脈網(wǎng)
冠脈支架、心臟瓣膜之后，又一個(gè)百億級(jí)風(fēng)口來(lái)了。
20世紀(jì)80年代，我國(guó)引進(jìn)冠脈介入技術(shù)。經(jīng)過(guò)專家、企業(yè)、政策等方面的大力推廣和普及，PCI手術(shù)飛速增長(zhǎng)，如今已達(dá)到每年超百萬(wàn)例?；邶嫶蟮氖中g(shù)量，冠脈支架市場(chǎng)被評(píng)估為百億級(jí)市場(chǎng)，且冠脈支架行業(yè)的高速發(fā)展推動(dòng)了多個(gè)國(guó)內(nèi)企業(yè)上市。
2002年，法國(guó)介入心臟病學(xué)專家Alain Cribier教授完成了全球首例TAVR（經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜置換）手術(shù)，由此拉開(kāi)了瓣膜介入治療加速發(fā)展的序幕。根據(jù)《中國(guó)心血管報(bào)告2019》，2019年，中國(guó)主動(dòng)脈瓣反流患者約390萬(wàn)，二尖瓣反流患者約1060萬(wàn)，三尖瓣反流患者約910萬(wàn)?；邶嫶蟮幕颊邤?shù)，瓣膜介入治療市場(chǎng)被認(rèn)為市場(chǎng)空間超百億元，且目前已有多個(gè)相關(guān)企業(yè)成功IPO。
隨著PCI手術(shù)、瓣膜介入手術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)心血管病患者的壽命明顯延長(zhǎng)。不過(guò)，隨著時(shí)間推移，高血壓、冠心病等心血管病患者正走向心血管病最后的戰(zhàn)場(chǎng)——心力衰竭階段。臨床專家、創(chuàng)新企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)、咨詢機(jī)構(gòu)等均認(rèn)為：未來(lái)十年是心衰器械發(fā)展的黃金十年，心衰器械市場(chǎng)也將成為心血管病催生的下一個(gè)百億級(jí)風(fēng)口。
其中，市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)ReportLinker認(rèn)為：全球心衰創(chuàng)新治療器械市場(chǎng)預(yù)計(jì)將于2025年達(dá)到140億美元（約941億元人民幣）。
諸多機(jī)構(gòu)均看好心衰器械市場(chǎng)，一方面是因?yàn)樾乃セ颊邤?shù)量大、持續(xù)增長(zhǎng)，且心衰的危害性強(qiáng)，患者需求迫切；另一方面是因?yàn)樾乃テ餍嫡杆侔l(fā)展，即將規(guī)?；瘧?yīng)用。
人工心臟、ECMO、介入式心臟導(dǎo)管泵是心衰器械的三大核心
心衰，被公認(rèn)為心血管病最后的戰(zhàn)場(chǎng)。
根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)心血管病患者約3.3億，心衰患者約890萬(wàn)。預(yù)計(jì)隨著老齡化程度加深，我國(guó)心衰的發(fā)病率將持續(xù)增長(zhǎng)。
目前，心臟移植手術(shù)是公認(rèn)的治療終末期心衰患者的唯一有效手段。不過(guò)，心臟供體嚴(yán)重缺乏，全球每年僅開(kāi)展約5000臺(tái)心臟移植手術(shù)，難以滿足大量患者的需求。同時(shí)，心衰患者中，少部分是終末期心衰患者，絕大部分為急性心衰患者。
對(duì)此，一部分企業(yè)研發(fā)出永久植入性心室輔助裝置，即人工心臟，可滿足終末期心衰患者無(wú)法進(jìn)行心臟移植或心臟供體不足時(shí)的治療需求。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，人工心臟的臨床效果接近心臟移植的長(zhǎng)期生存率。
另一部分企業(yè)則創(chuàng)新出臨時(shí)介入式心室輔助裝置，可通過(guò)微創(chuàng)介入的方式在短期內(nèi)幫助急性心衰患者增強(qiáng)心臟泵血功能。資料顯示，臨時(shí)介入式心室輔助裝置主要包含主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)（IABP）、體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO）、介入式心臟導(dǎo)管泵（pVAD）等創(chuàng)新產(chǎn)品。
其中，主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)是一種搏動(dòng)泵輔助裝置，適用于急性心肌梗死（AMI）合并嚴(yán)重心衰或心原性休克、AMI機(jī)械并發(fā)癥、難治性心絞痛、高危PCI圍術(shù)期支持、心臟移植前過(guò)渡等。
其工作原理是：將球囊置于主動(dòng)脈，在心臟舒張或收縮時(shí)充氣或放氣，使心臟在舒張時(shí)提高舒張壓，增加血流灌注；在收縮時(shí)降低心臟壓力負(fù)荷，減少心肌氧耗。不過(guò)，主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)僅能增加10%-20%的心輸出量，且其工作必須依賴心臟自身收縮及穩(wěn)定的節(jié)律，不能主動(dòng)輔助心臟做功。
體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO）適用于心衰合并呼吸衰竭、心臟驟停，還可應(yīng)用于心臟術(shù)后低心排綜合征、難治性惡性心律失常、圍生期心肌病、高危PCI、急性右心衰、心臟移植前過(guò)渡等。
ECMO治療心衰的原理是：將引血端靜脈插管置入股靜脈，回血端插管置入同側(cè)或?qū)?cè)的股動(dòng)脈。通過(guò)離心泵將靜脈血從體內(nèi)引出，在體外經(jīng)膜式氧合器進(jìn)行氣體交換成為動(dòng)脈血后回輸入股動(dòng)脈，從而達(dá)到心臟輔助的功能。
ECMO引出靜脈血，可降低左心室、右心室前負(fù)荷；將血回輸至動(dòng)脈，可提高平均動(dòng)脈壓，維持外周循環(huán)。不過(guò)，動(dòng)脈側(cè)回流是平流，存在增加左心室復(fù)合、增加心肌氧耗的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，ECMO耗材昂貴，一次開(kāi)機(jī)約5萬(wàn)元，治療一天費(fèi)用超1萬(wàn)元。
介入式心臟導(dǎo)管泵（pVAD）是一種通過(guò)微創(chuàng)介入方式治療心衰疾病的創(chuàng)新器械，適用于常規(guī)治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI所致的心源性休克、高危PCI圍術(shù)期支持等。
據(jù)介紹，介入式心臟導(dǎo)管泵通過(guò)不同方式來(lái)增加血液流量，增強(qiáng)血液灌注，減少心肌氧耗，實(shí)現(xiàn)心臟輔助。
相比于動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏系統(tǒng)，ECMO可提供4.5升以上流量支持，介入式心臟導(dǎo)管泵可提供2.5升、3.5升、5升等更大流量支持。因此，預(yù)計(jì)ECMO與介入式心臟導(dǎo)管泵的應(yīng)用將更為廣泛。
總的來(lái)看，人工心臟、ECMO、介入式心臟導(dǎo)管泵是心衰器械領(lǐng)域的三大核心細(xì)分領(lǐng)域，未來(lái)將有更大的市場(chǎng)空間及更快的普及速度。
技術(shù)路線之爭(zhēng)：電機(jī)內(nèi)置已應(yīng)用，電機(jī)外置待驗(yàn)證
相比于曾經(jīng)爆火的人工心臟和疫情期間大放異彩的ECMO，介入式心臟導(dǎo)管泵還處于發(fā)展初期，且全球范圍內(nèi)僅有Abiomed公司的Impella系列產(chǎn)品獲批。
不過(guò)，目前已有多家企業(yè)布局研發(fā)介入式心臟導(dǎo)管泵，且選擇了不同的技術(shù)路線。按照動(dòng)力裝置的位置不同，介入式心臟導(dǎo)管泵被分為電機(jī)內(nèi)置和電機(jī)外置兩種。
● 電機(jī)內(nèi)置路線規(guī)?；瘧?yīng)用已獲認(rèn)可
據(jù)介紹，Abiomed公司推出的Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0等型號(hào)的經(jīng)典Impella系統(tǒng)采用的是電機(jī)內(nèi)置路線。此類經(jīng)典Impella系統(tǒng)的工作原理是：將葉輪和微型電機(jī)經(jīng)股動(dòng)脈送至升主動(dòng)脈；將導(dǎo)管送至左心室，導(dǎo)管的流入口位于左心室流出道，流出口位于升主動(dòng)脈。導(dǎo)管頭端的微型軸流泵運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，導(dǎo)管將血液從左心室抽吸出，輸送至升主動(dòng)脈。
圖片來(lái)源于Abiomed公司官網(wǎng)
在臨床效果上，經(jīng)典Impella系統(tǒng)通過(guò)提供主動(dòng)前向血流增加心輸出量；通過(guò)抽吸左心室血液直接降低左心室壓力和負(fù)荷，減少心室做功，降低心肌氧耗。同時(shí)，心輸出量增加及心室壁張力降低，使冠脈血流增加，并改善心肌灌注。
據(jù)介紹，經(jīng)典Impella系統(tǒng)的安全性和有效性已得到臨床驗(yàn)證，目前已累計(jì)應(yīng)用超23萬(wàn)例，且產(chǎn)品獲得了臨床與患者的認(rèn)可。也因此，推出Impella系統(tǒng)的Abiomed公司，市值已超百億美元。
■ 全球最小介入式心臟導(dǎo)管泵有待臨床驗(yàn)證
2014年，Abiomed公司開(kāi)始研發(fā)采用電機(jī)外置路線的Impella ECP系統(tǒng)。該產(chǎn)品被設(shè)計(jì)為全球最小的介入式心臟導(dǎo)管泵，護(hù)套和泵僅約3毫米，峰值流量大于每分鐘3.5升。同時(shí)，Impella ECP系統(tǒng)采用體外電機(jī)及自膨式泵頭設(shè)計(jì)減小創(chuàng)傷和出血風(fēng)險(xiǎn)。
據(jù)介紹，Impella ECP系統(tǒng)的工作原理是：將葉輪置入左心室，電機(jī)放置于股動(dòng)脈之外（體外），通過(guò)柔性傳動(dòng)軸連接動(dòng)力裝置及葉輪。設(shè)備工作時(shí)，導(dǎo)管將左心室血液抽吸至主動(dòng)脈，增加心輸出量。
經(jīng)過(guò)八年研發(fā)，采用電機(jī)外置路線的Impella ECP系統(tǒng)被FDA授予了“突破性設(shè)備”稱號(hào)。不過(guò)，其目前還處于研發(fā)階段，具體效果有待臨床驗(yàn)證。另外，雅培曾研發(fā)出電機(jī)外置路線的產(chǎn)品HeartMate PHP。2021年，雅培中止了該產(chǎn)品的試驗(yàn)注冊(cè)，原因是：由于程序結(jié)束時(shí)葉輪速度降低，產(chǎn)品無(wú)法滿足其預(yù)期服務(wù)的患者的需求。因此，在電機(jī)外置路線下，全球暫無(wú)一款成熟的介入式心臟導(dǎo)管泵。
由此可見(jiàn)，電機(jī)外置路線的介入式心臟導(dǎo)管泵存在極高的技術(shù)難點(diǎn)。例如，此類產(chǎn)品對(duì)柔性傳動(dòng)軸的要求極高，需要其在距離遠(yuǎn)、有彎曲段的情況下確保能量傳輸；此類產(chǎn)品需要采用可折疊葉輪，以確保葉輪在低轉(zhuǎn)速情況下提供高流量支持。而柔性傳動(dòng)軸、可折疊葉輪等技術(shù)均存在極高的技術(shù)壁壘。
■ 第三種技術(shù)：TandemHeart系統(tǒng)
除了上述產(chǎn)品外，CardiacAssist Inc公司研發(fā)出了短時(shí)體外心室輔助泵：TandemHeart系統(tǒng)。
與Impella產(chǎn)品不同，TandemHeart系統(tǒng)是通過(guò)房間隔穿刺術(shù)，將導(dǎo)管放置于左心房，通過(guò)離心泵將血液從左心房抽吸出，再回輸至主動(dòng)脈。在臨床表現(xiàn)上，TandemHeart系統(tǒng)通過(guò)抽吸左心房血液減輕左心室的負(fù)荷；通過(guò)血液回輸?shù)絼?dòng)脈達(dá)到循環(huán)輔助作用。
事實(shí)上，TandemHeart系統(tǒng)與ECMO類似，不過(guò)ECMO抽吸的是靜脈血，需在體外進(jìn)行氧合才能將血液回輸至動(dòng)脈；TandemHeart系統(tǒng)抽吸的是左心房的動(dòng)脈血，可直接將血液回輸至動(dòng)脈。因此，可以在一定程度上說(shuō)，TandemHeart系統(tǒng)是簡(jiǎn)化版的ECMO。
相比于經(jīng)典Impella產(chǎn)品，TandemHeart系統(tǒng)需要通過(guò)房間隔穿刺術(shù)應(yīng)用，操作難度更大，術(shù)后管理要求及抗凝要求均更高，且并發(fā)癥及溶血風(fēng)險(xiǎn)也更高。
總的來(lái)看，IABP的操作難度及風(fēng)險(xiǎn)低，但每分鐘增加的流量較少；ECMO提供每分鐘超4.5升的流量支持，且其在患者體內(nèi)的留置時(shí)間為數(shù)天或數(shù)周；Impella產(chǎn)品可提供每分鐘2.5-5升的流量，留置時(shí)間為數(shù)天，且術(shù)后管理要求、抗凝要求、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)均更低；TandemHeart系統(tǒng)可提供3-5升流量，但術(shù)后管理要求、抗凝要求、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等均更高。（Impella ECP系統(tǒng)由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，未作討論。）
根據(jù)公開(kāi)資料整理
億元級(jí)資金支持，多款國(guó)產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵成功完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
介入式心臟導(dǎo)管泵作為微創(chuàng)介入治療心衰的創(chuàng)新器械，市場(chǎng)空間約千億元。
龐大的市場(chǎng)，不僅吸引了通靈仿生、心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠(yuǎn)醫(yī)療（晟視科技）、豐凱利醫(yī)療、心恒睿醫(yī)療等多家創(chuàng)新企業(yè)布局，還吸引了紅杉中國(guó)、君聯(lián)資本、鼎暉VGC、千冀資本、雅惠投資、泰福資本、元生創(chuàng)投、辰德資本、禮來(lái)亞洲基金等知名投資機(jī)構(gòu)押注。
目前，介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域企業(yè)還處于發(fā)展初期，融資輪次主要為A輪、B輪。不過(guò)，領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)的融資額普遍較高，如心擎醫(yī)療C輪融資近5億元，通靈仿生B輪融資數(shù)億元。
之所以如此，是因?yàn)榻槿胧叫呐K導(dǎo)管泵是技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，需要投入大量研發(fā)資金。同時(shí)，國(guó)內(nèi)各企業(yè)大多還處于研發(fā)階段，需要加大研發(fā)投入，才能突破技術(shù)難點(diǎn)，掌握核心技術(shù)。
幸運(yùn)的是，資本市場(chǎng)十分看好介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域，給業(yè)內(nèi)企業(yè)提供了真金白銀進(jìn)行支持。而通靈仿生、心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠(yuǎn)醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療、心恒睿醫(yī)療等國(guó)產(chǎn)企業(yè)也通過(guò)加大研發(fā)投入，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵的進(jìn)展。
根據(jù)公開(kāi)資料，國(guó)內(nèi)介入式心臟導(dǎo)管泵企業(yè)中，通靈仿生、心嶺邁德等企業(yè)采用的是經(jīng)典的、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的電機(jī)內(nèi)置路線；心擎醫(yī)療、豐凱利醫(yī)療等企業(yè)采用的是創(chuàng)新的、有待臨床驗(yàn)證的電機(jī)外置路線。
盡管技術(shù)路線不同，但各企業(yè)的進(jìn)展均極為迅速。例如，通靈仿生已完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和型式檢驗(yàn)，即將開(kāi)展臨床試驗(yàn)；心嶺邁德、心擎醫(yī)療、迪遠(yuǎn)醫(yī)療均已成功開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；豐凱利醫(yī)療自主研發(fā)的SynFlow3.0已于2022年8月25完成首例植入，成功輔助高危復(fù)雜 PCI手術(shù)；心恒睿醫(yī)療自主研發(fā)的D-OmniHeart已于2022年8月19日完成全國(guó)首例植入，成功救治一名危重終末期心衰患者。
基于各企業(yè)的迅速進(jìn)展，預(yù)計(jì)國(guó)產(chǎn)介入式心臟導(dǎo)管泵將在三年內(nèi)獲批應(yīng)用。
阻礙行業(yè)前進(jìn)的最大壁壘：技術(shù)
在介入式心臟導(dǎo)管泵領(lǐng)域，無(wú)論是電機(jī)內(nèi)置路線還是電機(jī)外置路線，阻礙行業(yè)發(fā)展的最大困難均是技術(shù)壁壘。
例如，電機(jī)內(nèi)置技術(shù)路線的介入式心臟導(dǎo)管泵，最需解決的是微型電機(jī)技術(shù)。微型電機(jī)需要植入患者體內(nèi)，對(duì)尺寸、功率、材料選擇等有極高要求。
電機(jī)外置技術(shù)路線的介入式心臟導(dǎo)管泵，對(duì)電機(jī)無(wú)特殊要求，不過(guò)其需要解決柔性傳動(dòng)軸、可折疊葉輪等技術(shù)難題。
柔性傳動(dòng)軸需要在遠(yuǎn)距離、有彎曲段的情況下，確保能量傳輸?shù)男?；可折疊葉輪則需在一定尺寸的情況下，確保其能夠在體內(nèi)展開(kāi)，并穩(wěn)定地進(jìn)行工作。
除此外，各企業(yè)還需考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、凝血和溶血風(fēng)險(xiǎn)、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后管理要求等問(wèn)題。
醫(yī)療器械的研發(fā)步步風(fēng)險(xiǎn)，需要企業(yè)小心謹(jǐn)慎。尤其是介入式心臟導(dǎo)管泵作為三類醫(yī)療器械，其安全性、可靠性的要求更高。
盡管行業(yè)內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品推進(jìn)速度極快，研發(fā)進(jìn)度極為順利，但介入式心臟導(dǎo)管泵從理論到實(shí)踐，從樣機(jī)到產(chǎn)品，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用，期間還有許多工作需要完成，還有許多困難需要克服。